Материал: Яковлев В.П., Яковлев С.В. Рациональная антимикробная фармакотерапия

Комбинированное применение макролидов возможно с:

бета-лактамами;

фторхинолонами;

аминогликозидами;

рифампицином.

Побочные эффекты

Макролиды характеризуются хорошей переносимостью. Наиболее часто побочные эффекты наблюдаются со стороны ЖКТ. В случае применения азитромицина и кларитромицина их частота редко достигает 12%, но может доходить до 32% при применении эритромицина основания. При применении джозамицина, кларитромицина, спирамицина и высоких доз эритромицина (³4 мг/сут) возможно развитие острого холестатического гепатита. При проведении высокодозной терапии эритромицином в сроки от 1,5 до 8 суток возможно также обратимое снижения слуха. Высокие дозы эритромицина, телитромицина и спирамицина могут вызвать удлинение интервала QT и возникновение желудочковой тахикардии типа "torsades de pointes". Наблюдаются и перекрестные аллергические реакции ко всем макролидам. Их характерной чертой (при применении азитромицина) является возобновление в отдаленные сроки после прекращения симптоматической терапии, что требует наблюдения в течение 3—4 недель.

Макролиды могут способствовать изменению биоценоза кишечника. Однако клиническое значение это приобретает в очень редких случаях при развитии ассоциированного псевдомембранозного колита, вызванного C. difficile, диареи, вагинального или орального кандидоза.

Несколько чаще непереносимость макролидов наблюдается при их длительном применении или назначении в высоких дозах. Однако и в этом случае необходимость прекращения терапии отмечена не чаще чем в 3% случаев.

Побочные эффекты, требующие внимания и отмены препарата

Аллергические реакции — анафилаксия и отек Квинке (крайне редко).

Острый холестатический гепатит.

Кардиотоксическое действие (удлинение интервала QT, аритмии).

Псевдомембранозный колит.

Острый интерстициальный нефрит.

Снижение слуха (обратимое).

Побочные эффекты, требующие внимания, если они длительно сохраняются и/или плохо переносятся

Аллергические реакции (крапивница, зуд кожи).

Боль в месте введения раствора.

Тошнота, рвота, изменение вкуса (кларитромицин), боль и неприятные ощущения в животе, диарея.

Головокружение и головная боль (крайне редко).

Литература

1.Антибактериальная терапия. Практическое руководство. Под ред. Стра- чунского Л.С., Белоусова Ю.Б., Козлова С.Н. Москва: Фармединфо; 2002.

2.Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Макролиды в современной клинической практике. Смоленск: Русич; 1998.

3.Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Современная антимикробная химиотерапия. Руководство для врачей. Москва: Боргес; 2002.

4.Ñharles L., Segerti J. Choosing the right macrolide antibiotic. A guide to selection. Drugs 1997; 53: 349-357.

5.Leclercq R. Mechanisms of resistance to macrolides and lincosamides: Nature of the resistance elements and their clinical implications. CID 2002; 34: 482-492.

6.Reese R.E., Betts R.F., Gumustop B. Handbook of antibiotics. 3rd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2000.

7.Retsema J., Fu W. Macrolides: structures and microbial targets. Int J Antimicrob Agents 2001; 18 (Suppl 1): 3?10.

8.Rubinstein E. Comparative safety of the different macrolides. Int J Antimicrob Agents 2001; 18: S71—76.

9.Sinisalo J., Mattila K., Valtonen V., Anttonen O., Juvonen J., Melin J., VuorinenMarkkola H., Nieminen M.S., for the Clari-

thromycin in Acute Coronary Syndrome Patients in Finland (CLARIFY) Study Group. Effect of 3 months of antimicrobial treatment with clarithromycin in acute non–Q-wave coronary syndrome. Circulation 2002; 105: 1555.

10.Van Bambeke F., Tulkens P.M. Macrolides: pharmacokinetics and pharmacodynamics. Intern J Antimicrob Agents 2001; 18 (Suppl): S17—23.

11.Von Rosensteil N.A., Adam D. Macrolide antibacterials. Drug interactions of clinical

significance. Drug Saf 1995; 13(2): 105— 122.

12.Zhanel G.G., Dueck M., Hoban D.J., Vercaigne L.M., Embil J.M., Gin A.S., Karlovsky J.A. Review of macrolides and ketolides. Focus on respiratory tract infections. Drugs 2001; 61: 443—498.

13.Zhanel G.G., Walters M., Noreddin A., Vercaigne L.M., Wierzbowski A., Embill J.M., Gin A.S., DouthwaiteS., Hoban D.J. The ketolides: a critical review. Drugs 2002; 62: 1771—1804.

Линкозамиды

Указатель описаний ЛС

Первым из применяемых в клинической практике линкозамидов был линкомицин, выделенный в 1963 г. из Streptomyces lincolnensis. Поскольку это ЛС вызывает значительное число нежелательных реакций, его в настоящее время вытесняет клиндамицин. Отличи- тельной чертой последнего являются лучшая переносимость, большая антимикробная активность и высокое сродство к тканям.

Антимикробная активность

Спектр действия линкозамидов включает грамположительные, ряд грамотрицательных и внутриклеточ- ных микроорганизмов, а также некоторые микоплазмы и простейшие (òàáë. 15, 16). Характерная черта данных ЛС — активность в отношении анаэробов, кроме C. difficile. Основные различия между этими ЛС касаются чувствительности грамположительных кокков, в отношении которых клиндамицин в восемь раз активнее линкомицина, а также простейших (T. gondii, P. falciparum, в т.ч. резистентных штаммов) и грибов (P. carinii), на которые линкомицин не действует.

Грамположительные аэробы

Линкозамиды высоко активны в отношении стафилококков (в т.ч. продуцирующих пенициллиназу), стрептококков и бацилл. Активность в отношении пенициллиноустойчивых штаммов S. pneumoniae, S. pyogenes вариабельна и нередко снижена. Некоторые штаммы метициллинорезистентных S. aureus (MRSA) сохраняют чувствительность к клиндамицину. Однако высокая распространенность S. aureus, устойчивых к клиндамицину, делает применение данного ЛС не перспективным. Это же касается коагулазонегативных стафилококков (S. epidermidis). Клиндамицин оказывает умеренно выраженное действие на B. cereus, B. anthracis è L. monocytogenes, хотя клиническое значение этого не установлено. Энтерококки, коринебактерии (кроме C. diphtheriae) è N. asteroids резистентны к линкозамидам.

Грамотрицательные аэробы

Умеренная активность линкозамидов in vitro, имеющая неопределенное клиническое значение, определяется в отношении M. catarrhalis, H. influenzae, N. meningitidis è N. gonorrhoeae, а также Campylobacter spp. è H. pylori. Высоко чувствительна к клиндамицину M. hominis. На пограничном уровне находится чувствительность M. pneumoniae è Ñ. trachomatis in vitro, õîòÿ

внутриклеточное накопление ЛС может предопределять его клиническую эффективность. Непостоянный эффект оказывает клиндамицин на U. urealyticum: часть штаммов теряет жизнеспособность в присутствии низких концентраций этого ЛС, однако относительно большая популяция микроорганизма устойчива к данному ЛС.

ces spp., Eubacterium spp., Lactobacillus spp., Peptostreptococcus spp., Propionobacterium spp. è Clostridium spp. Клостридии, в отли- чие от других анаэробов, менее чувствительны к линкозамидам. Наибольшая вариабельность характерна для Ñ. difficile, ÌÏÊ90 ЛС в отношении которой находится в пределах от 4 до > 256 мг/л.

Грамположительные анаэробы

Наряду с высокой антиаэробной активностью, линкозамиды характеризуются хорошей эффективностью в отношении большинства клинических штаммов Actinomy-

Грамотрицательные анаэробы

Наиболее важным с клинической точки зрения свойством линкозамидов является высокая активность в отношении представителей группы Bacteroides fragilis, а также B. melaninogenicus, Veillonella spp. è Fu-

Таблица 16. Антимикробная активность линкозамидов in vitro (МПК90, мг/л)

sobacterium spp. Устойчивость бактероидов к ЛС невелика и составляет не более 5%.

Устойчивость к линкозамидам определяется тремя механизмами, характерными также для макролидов. В России преобла-

дают активное выведение антибиотика из микробной клетки и индуцибельный MLSB фенотип резистентности. Из тестированных клинических штаммов S. pneumoniae è S. pyogenes устойчивость к клиндамицину выявлена менее чем у 1,9% и 0,7% соответственно. Наибольшее количество устой- чивых штаммов S. pyogenes выделено в Уральском регионе (6,5%).

Механизм действия

Механизм действия линкозамидов заключа- ется в обратимом связывании с пепти- дил-трансферазным центром 50S (23S) субъединицы рибосом и в ингибировании сборки белковой молекулы. В отношении большинства микроорганизмов линкозамиды обладают бактериостатическим действием, однако в зависимости от концентрации могут оказывать бактерицидное действие на стафилококки, стрептококки и анаэробы.

ЛС, угнетающие синтез белков микробной клетки, обладают клинически значимым постантибиотическим эффектом (ПАЭ) в отношении чувствительных микроорганизмов, что, по-видимому, связано с их фиксацией в течение определенного времени в местах связывания на рибосомах.

Клиническое значение ПАЭ заключается во влиянии на режим дозирования, а суб-МПК эффект линкозамидов — в увеличении хемотаксического индекса микроорганизмов посредством подавления синтеза факторов вирулентности (токсинов, гликокаликса, факторов адгезии, протеинов А и М, противодействующих опсонизации и активации комплемента).

Суб-МПК эффект клиндамицина проявляется как в отношении чувствительных микроорганизмов, так и природно-устой- чивых грамотрицательных бактерий, например, P. aeruginosa, K. pneumoniae.

Фармакодинамический эффект линкозамидов описывается как зависимый от времени поддержания концентрации выше МПК на протяжении как минимум 40—50% временного интервала между последовательным приемом доз. Этот эффект также зависит от суб-МПК эффекта и от положительного влияния на иммунную систему.