Материал: Яковлев В.П., Яковлев С.В. Рациональная антимикробная фармакотерапия

Результатом взаимодействия линкозамидов с фагоцитами является активация хемотаксиса, фагоцитоза и киллинга.

Фармакокинетика

Для линкозамидов характерно быстрое всасывание в ЖКТ. Прием пищи значительно уменьшает всасывание линкомицина (с 30 до 5%), однако не влияет на биодоступность клиндамицина. Более короткий по сравнению с линкомицином период полувыведения клиндамицина требует более частого его применения. Тем не менее режимы дозирования по 600 мг 3 р/сут и 450 мг 4 р/сут являются биоэквивалентными и, следовательно, за счет повышения разовой дозы ЛС возможно сокращение кратности его применения.

Линкозамиды характеризуются высоким сродством к тканям и клеткам. По степени тканевого накопления линкомицин заметно уступает клиндамицину. Высокие концентрации последнего определяются в легких, слизистой бронхов, плевре, печени, трофических язвах, стекловидном теле и червеобразном отростке, а также в жидких средах (слюна, периодонтальный секрет, плевральная и синовиальная жидкости, секрет придаточных пазух, среднего уха и брюшины, полости абсцессов).

Кроме того, в желчи наблюдается высокая концентрация клиндамицина, в 2—10 раз превосходящая сывороточную. Накопление линкозамидов в костной ткани не столь интенсивное и составляет 60—80% от их сывороточной концентрации. С другой стороны, соотношение костная/сывороточ- ная концентрация для клиндамицина фосфата превышает единицу, что связано с выраженной связывающей способностью гидроксиаппатита.

В ткани интактного мозга линкозамиды практически не проникают. Для создания терапевтических концентраций в СМЖ необходимо интратекальное введение 1—2 мг клиндамицина (Сð ³ 6 мг/л). При приеме внутрь 300 мг концентрация ЛС в жидкости желудочков мозга достигает 0,14—0,46 мг/л, что соответствует сывороточной, но при этом наблюдается более длительный период полувыведения.

Благоприятные фармакокинетические характеристики обеспечивают линкозамидам преимущества при серьезных интраабдоминальных, легочных и кожных инфекциях.

Высокий коэффициент проникновения в клетки (внутриклеточная/сывороточная концентрация) наблюдается в полиморфноядерных лейкоцитах (1,8 и 11,1 для линкомицина и клиндамицина фосфата1 соответственно), альвеолярных макрофагах (2,9 и 23,5; у курильщиков — 3,2 и 47,9).

Важной особенностью накопления линкозамидов в фагоцитирующих клетках является устойчивое равновесие между вне- и внутриклеточной концентрациями. На практике это означает, что обратный эффлюкс ЛС увеличивается при снижении его концентрации вне клетки. При этом остаточная концентрация клиндамицина достаточна для подавления роста чувствительных возбудителей.

Метаболизм линкозамидов осуществляется в печени. После исходно высокой скорости гидролиза активность ферментов падает, что связано с накоплением неорганического фосфата (для клиндамицина). В результате через 4 ч в неизмененном виде остается 50% клиндамицина фосфата. Подобный механизм ингибирования предотвращает быстрый гидролиз ЛС в гное, где содержание фермента, высвобождаемого нейтрофилами, велико. Некоторые метаболиты линкозамидов (основание и диме- тил-клиндамицин) обладают антимикробной активностью.

Почечная экскреция клиндамицина составляет 5—20% в зависимости от способа применения. Менее 10% клиндамицина фосфата и 13% пальмитата (гидрохлорида) выделяется в неизмененном виде. Биоактивность ЛС в моче сохраняется в течение четырех суток после приема последней дозы, что отражает медленное выделение из тканей. В фекалиях определяется менее 5% принятой внутрь дозы. При пероральном применении линкомицина в моче определяется 3—13%. После внутривенного

1Клиндамицин гидрохлорид в фагоцитах не накапливается

введения, в первые 4 ч с мочой выводится до 60% ЛС, с фекалиями — около 40; 5—15% выделяется в виде метаболитов с желчью.

Фармакокинетические параметры линкозамидов представлены в таблице 17.

Место в антимикробной терапии

Показания

Стафилококковые инфекции костей и суставов.

Деструктивная и аспирационная пневмония.

Эмпиема плевры.

Гинекологические инфекции.

Интраабдоминальные инфекции.

Инфекции кожи и мягких тканей.

Рецидивирующие:

— тонзиллофарингит;

—средний отит;

—синусит.

Токсоплазмоз.

Тропическая малярия.

Клиническое значение линкозамидов оп-

ределяется их активностью при инфекциях, вызванных:

смешанной анаэробно-аэробной флорой;

стафилококками, в том числе некоторыми штаммами MRSA;

анаэробами, продуцирующими беталактамазы.

Высокие концентрации в очагах воспаления и деструкции делают линкозамиды одним из оптимальных средств лечения хронических рецидивирующих инфекций верхних дыхательных путей, некротизирующей (деструктивной) пневмонии, легочного абсцесса и эмпиемы плевры, инфекций органов малого таза и брюшной по-

лости, костей и суставов, кожи и мягких тканей.

Клиндамицин с успехом применяют при терапии стафилококковых инфекций, включая вызванные метициллиноустойчи- выми штаммами, особенно инфекций костей и суставов. Линкозамиды также используются как альтернатива пенициллинам или другим бета-лактамам при их непереносимости. Однако применение линкозамидов при инфекциях дыхательных путей может оказаться неэффективным в связи с распространенностью H. influenzae è M. pneumoniae, устойчивых к действию этих ЛС. Имеются сообщения об эффективности линкозамидов в лечении дифтерии и санации носителей C. diphtheriae.

Линкозамиды применяют для профилактики и лечения анаэробной инфекции, прежде всего, вызванной B. fragilis: интраабдоминального сепсиса, инфекций урогенитального тракта у женщин, включая бактериальные вагинозы. Их также используют при аспирационных абсцессах легких. В тех случаях, когда характер и локализация инфекции предполагают высокую вероятность грамотрицательной флоры (хрониче- ский средний отит, абдоминальный сепсис, проникающие ранения в брюшную полость), линкозамиды следует комбинировать с азтреонамом или аминогликозидами.

В связи с высокой биодоступностью клиндамицин можно использовать при тяжелых инфекциях в режиме ступенчатой терапии. Особенности фармакодинамики клиндамицина определяют специальные показания к его применению, в комбинации с другими ЛС:

токсоплазменный энцефалит (T. gondii) у больных СПИДом — пириметамином;

инфекции, вызванные P. carinii, — примахином;

малярия, вызванная хлорохинустойчивыми штаммами P. falciparum, — хинином.

Профилактика инфекций

Линкозамиды применяют для предоперационной профилактики в абдоминальной хирургии. Можно также рассматривать возможность их профилактического использования при ранениях органов брюш-

ной полости, орофарингеальной зоны, пищевода, сопровождающихся высоким риском развития анаэробно-аэробной инфекции средостения.

Противопоказания и предостережения

Противопоказания

Абсолютные:

гиперчувствительность немедленного типа.

Относительные:

неспецифический язвенный колит;

болезнь Крона;

энтероколит при применении антибиотиков.

Предостережения

Линкозамиды не рекомендуют применять при нейроинфекциях.

Особенности применения

Беременность и кормление грудью

Линкозамиды могут применяться в периоды беременности и грудного вскармливания.

Педиатрия

Разрешено применение у детей, в том числе недоношенных.

Гериатрия

Наблюдаемое с возрастом умеренное снижение выделительной функции почек и функций печени не требует коррекции режима введения линкозамидов.

Нарушение функций печени и почек

Коррекция доз линкозамидов при нарушении функции печени не требуется. Выраженная печеночная недостаточность ведет к двукратному увеличению показателя Т1/2 ЛС в крови. Удлинение элиминации также наблюдается при почечной недостаточности. Однако коррекция доз в связи с широким терапевтическим индексом линкозамидов необходима только в случае тяжелой инфекции при применении максимальных

доз. Гемодиализ не оказывает влияния на фармакокинетику ЛС.

Взаимодействия

Нежелательные сочетания:

макролиды, хлорамфеникол;

ЛС для ингаляционного наркоза, миорелаксанты, опиоидные анальгетики;

каолин и аттапульгит, входящие в состав противодиарейных ЛС.

При сочетанном применении с макролидами è хлорамфениколом возможна конкуренция за связь с белками плазмы и ослабление эффектов линкозамидов. Подобная комбинация нерациональна и с точки зрения идентичного механизма действия ЛС.

Линкозамиды могут оказать влияние на метаболизм миорелаксантов, опиоидов и ЛС для ингаляционного наркоза, усиливая их действие, повышая риск нервно-мы- шечной блокады и остановки дыхания.

Противодиарейные ЛС, содержащие каолин и аттапульгит, существенно снижают биодоступность линкозамидов, поэтому интервал между их введением должен составлять не менее 4 ч.

Линкозамиды проявляют синергидный эффект при назначении в комбинации ñ:

цефтазидимом — в отношении различ- ных аэробов и анаэробов;

примахином — в отношении P. carinii;

хлорохином — в отношении P. falciparum;

пириметамином — в отношении T. gondii.

Показан аддитивный эффект комбинации клиндамицина с кетолидами при экспериментальном токсоплазменном энцефалите, причем эффективность клиндамицина зависит от степени обсемененности возбудителем.

Комбинированное применение линкозамидов возможно с:

азтреонамом;

бензилпенициллином1;

аминогликозидами;

1При подозрении на анаэробную инфекцию, вызванную устойчивыми к линкомицину штаммами. Тем не менее в этом случае показано применение альтернативных ЛС.

антисинегнойными цефалоспоринами;

рифампицином;

фторхинолонами;

телитромицином (T. gondii);

пириметамином;

примахином;

хлорохином.

Комбинацию с бета-лактамами, рифампицином и аминогликозидами можно применять при эмпирической терапии некротизирующей (деструктивной) пневмонии, легочного абсцесса, интраабдоминальной и гинекологической инфекции. Однако in vitro аминогликозиды снижают бактерицидный эффект клиндамицина в отношении энтеробактерий, S. aureus è S. mutans. Напротив, наблюдается синергизм в отношении зеленящих стрептококков, а спустя 24—48 ч инкубации и в отношении S. aureus.

При назначении комбинации линкозамидов с аминогликозидами возможно развитие энтерококковой и клостридиальной суперинфекции. Линкозамиды проявляют синергизм с цефтазидимом в отношении различ- ных аэробов и анаэробов, примахином —

P. carinii, хлорохином — P. falciparum, пириметамином — T. gondii. Показан аддитивный эффект комбинации кетолидов с клиндамицином при экспериментальном токсоплазменном энцефалите, причем эффективность последнего зависела от степени обсемененности возбудителем.

Побочные эффекты

Линкозамиды характеризуются хорошей переносимостью. Наиболее частым побочным эффектом является диарея (до 30% при применении клиндамицина и около 10% линкомицина). Она чаще развивается у женщин и лиц старше 60 лет и не всегда связана с изменением биоценоза кишечника. В 40% случаев диарея прекращается спонтанно без отмены ЛС. С другой стороны, она может сохраняться в течение некоторого времени (обычно 1—2 недели) после окончания терапии. В редких случа- ях (1—2%) отмечается развитие псевдомембранозного колита, вызванного C. dificille и характеризующегося тяжелым, иногда фатальным течением.

Риск развития желудочно-кишечных осложнений выше у лиц, имеющих в анамнезе указания на:

язвенный колит;

болезнь Крона;

антибиотикоассоциированный колит.

При интравагинальном введении частыми осложнениями являются цервицит, вагинит, вульвовагинит (35% — у беременных и 16% — у небеременных женщин).

При быстром внутривенном введении высоких доз линкомицина может наблюдаться падение артериального давления, сопровождающееся тошнотой, рвотой, аритмией и остановкой сердца. Подобное действие ЛС связывают с его структурным сходством с хинином.

Линкомицин может вызывать транзиторную нейромышечную блокаду и угнетение дыхания во время анестезии.

Нежелательные реакции, требующие внимания и отмены ЛС:

аллергические реакции: анафилаксия и отек Квинке (крайне редко);

псевдомембранозный колит, вызванный

C. difficile (1—2%);

цервицит, вагинит, вульвовагинит ± кандидоз;

токсический эпидермальный некролизис;

длительная нейромышечная блокада при передозировке (2,4 г в/в).

Нежелательные реакции, требующие внимания, если они беспокоят больного или продолжаются длительное время:

аллергические реакции (до 10% — крапивница, зуд кожи, лекарственная лихорадка, эозинофилия периферической крови);

тошнота, рвота, боль и неприятные ощущения в животе, диарея — 10—30%;

боль в месте введения раствора, тромбофлебит;

головокружение, головная боль;

гранулоцитопения, тромбоцитопения;

повышение уровня щелочной фосфатазы и трансаминаз.

Литература

1.Антибактериальная терапия. Практическое руководство. Под ред. Страчунского Л.С., Белоусова Ю.Б., Козлова С.Н. М.: Фармединфо; 2002.

2.Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Макролиды в современной клинической практике. Смоленск: Русич; 1998.

3.Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Современная антимикробная химиотерапия. Руководство для врачей — М.: Боргес; 2002.

4.Amsden G.W. Pneumococcal macrolide resistance ? myth or reality? J Antimicrob Chemother 1999; 44:1—6.

5.Asaka M., Satoh K., Sugano K., Sugiyama T., Takahashi S., Fukuda Y., Ota H., Murakami K., Kimura K., Shimoyama T. Guidelines in the management of Helicobacter pylori infection in Japan. Helicobacter 2001; 6:177—86.

6.Ñharles L., Segerti J. Choosing the right macrolide antibiotic. A guide to selection. Drugs 1997; 53:349—57.

7.Czeizel A.E., Rockenbauer M., Olsen J., Sorensen H.T. A case-control teratological study of sppiramycin, roxithromycin, oleandomycin and josamycin. Acta Obstet Gynecol Scand 2000; 79(3):234—7.

8.Ferwerda A., Moll H.A., Hop W.C.J., Kouwenberg J.M., Tjon Pian Gi C.V., Robben S.G.F., de Groot R. Efficacy, safety and tolerability of 3 day azithromycin versus 10 day Philadelphia:Lippincott Williams & Wilkins; 2000.

9.Garau J., Lonks J.R., Gomez L. et al. Failure of macrolide therapy in patients with bacterremia due to macrolide-resistant Streptococcus pneumoniae [abstract 7.09]. In: Program and abstracts of the 5th International Conference on the Macrolides, Azalides, Streptogramins, and Ketolides (Barcelona, Spain). 1998.

10.Labro M.T., Abdelghaffar H. Immunomodulation by macrolide antibiotics. J Chemother 2002; 13:3—8.

11.Langtry H.D., Brogden R.N. Clarithromycin. A review of its efficacy in the treatment of respiratory tract infections in immunocompetent patients. Drugs 1997; 53:973—04.