Материал: Яковлев В.П., Яковлев С.В. Рациональная антимикробная фармакотерапия

12.Leclercq R. Mechanisms of resistance to macrolides and lincosamides: Nature of the resistance elements and their clinical implications. CID 2002; 34: 482—92.

13.Lynch J.P. III, Martinez F.J. Clinical relevance of macrolide-resistant Streptococcus pneumoniae for community acquired pneumonia. Clin Infect Dis 2002; 34(Suppl 1): 27—46.

14.Matsumoto K. New approaches to Pseudomonas aeruginosa lower respiratory tract infections. Verh K Acad Geneeskd Belg 1995; 57(2): 109—22.

15.Miyashita N., Fukano H., Niki Y., Matsushima T. In vitro activity of telithromycin, a new ketolide, against Chlamydia pneumoniae. J Antimicrob Chemother 2001; 48: 403—5.

16.Periti P., Mazzei T. Clarithromycin: pharmacokinetic and pharmacodinamic interrelationships and dosage regimen. J Chemother 1999; 11:11—27.

17.Reese R.E., Betts R.F., Gumustop B. Handbook of antibiotics. 3rd ed. antibiotics against Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia, and Alcaligenes xylosoxidans isolated from patients with cystic fibrosis. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46(4): 1105—7.

18.Retsema J., Fu W. Macrolides: structures

and microbial targets. Int J Antimicrob Agents 2001; 18 (Suppl 1): 3—10.

19.Rubinstein E. Comparative safety of the different macrolides. Int J Antimicrob Agents 2001; 18: 71—76.

20.Saiman L., Chen Y., Gabriel P.S., Knirsch C. Synergistic activities of macrolide antibiotics against Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia, and Alcaligenes xylosoxidans isolated from patients with cystic fibrosis. Antimicrob Agents Chemother 2002;46(4):1105—1107.

21.Van Bambeke F., Tulkens P.M. Macrolides: pharmacokinetics and pharmacodynamics. Intern J Antimicrob Agents 2001;18 (Suppl): S17—23.

22.Von Rosensteil N.A., Adam D. Macrolide antibacterials. Drug interactions of clinical significance. Drug Saf 1995; 13(2): 105?22.

23.Zhanel G.G., Dueck M., Hoban D.J., Vercaigne L.M., Embil J.M., Gin A.S., Karlovsky J.A. Review of macrolides and ketolides. Focus on respiratory tract infections. Drugs 2001; 61: 443—98.

24.Zhanel G.G., Walters M., Noreddin A., Vercaigne L.M., Wierzbowski A., Embill J.M., Gin A.S., DouthwaiteS., Hoban D.J. The ketolides: a critical review. Drugs 2002; 62: 1771—804.

Критерии чувствительности к тейкопланину (МПК):

стафилококки и энтерококки:

—чувствительные — £ 8 мг/л;

—умеренно чувствительные — £16 мг/л;

—устойчивые — ³ 32 мг/л;

стрептококки и пневмококки (МПК):

—чувствительные — £ 8 мг/л.

Механизм действия

Гликопептиды нарушают:

второй этап синтеза клеточной стенки бактерий, блокируя образование пептидогликана (гликопептиды и бета-лакта- мы воздействуют на разные этапы синтеза пептидогликана);

структуру и функцию цитоплазматиче- ской мембраны;

синтез РНК на уровне рибосом.

На энтерококки, коагулазонегативные стафилококки, некоторые стрептококки группы viridans гликопептиды воздействуют бактериостатически, на другие микроорганизмы оказывают бактерицидное действие. Гликопептиды обладают незна- чительным постантибиотическим эффектом.

Вторичная резистентность микроорганизмов к гликопептидам развивается сверхмедленно (более 30 сут). Перекрестная резистентность между этими ЛС и другими антибиотиками отсутствует.

Фармакокинетика

Ванкомицин и тейкопланин практически не всасываются при приеме внутрь (òàáë. 19). Биодоступность тейкопланина при в/м введении составляет около 90%. Наибольшие различия в фармакокинетике двух ЛС наблюдаются в степени связывания с бел-

ками плазмы и скорости элиминации. Тейкопланин почти полностью (на 90—97%) связывается с белками плазмы, в то время как ванкомицин в среднем на 55%. Период полувыведения ванкомицина составляет 6—8 ч, тейкопланина — от 40 до 120 ч, в зависимости от метода его определения, в связи с чем кратность введения ванкомицина составляет 3—4 р/сут, а тейкопланина — 1 р/сут. ЛС проникают в ингибирующей концентрации в плевральную, перикардиальную, асцитическую, синовиальную жидкости, в мочу, в ткани ушка предсердия, но с трудом диффундируют (особенно тейкопланин) через нормальные мозговые оболочки в СМЖ (когда оболочки воспалены, проникновение ЛС в ликвор все же происходит).

ЛС не удаляются при гемодиализе. Гликопептиды мало метаболизируют в

организме, выводятся почками.

Место в антимикробной терапии

Показания

Инфекции любой локализации, вызванные:

—метициллинорезистентными стафилококками;

—метициллиночувствительными стафилококками (при аллергии к пенициллинам и цефалоспоринам);

—штаммами E. faecium;

—штаммами E. faecalis, устойчивыми к ампициллину;

—штаммами S. viridans èëè S. bovis

(при аллергии к бета-лактамам), E. faecalis — в комбинации с гентамицином (инфекционный эндокардит);

—пенициллинорезистентными пневмококками (менингит).

Заболевания инфицированных шунтов, катетеров, клапанов и т.п. (эмпирическая терапия):

—инфекционный эндокардит трикуспидального клапана или после протезирования (в сочетании с гентамицином);

—катетер-ассоциированный сепсис;

—посттравматический или послеоперационный гнойный менингит (в сочетании с цефалоспоринами III поколения);

—перитонит при перитонеальном диализе.

Псевдомембранозный колит, вызванный C. difficile, и стафилококковый энтероколит. В этом случае гликопептиды применяют внутрь.

Тейкопланин и ванкомицин зарегистрированы в России, но наиболее хорошо изу- ченным и широко применяемым является последний.

Ванкомицин используется только в виде медленной в/в инфузии (60 минут и более). Быстрое введение ЛС может сопровождаться развитием реакции гиперчувствительности, проявляющейся в покраснении лица и верхнего плечевого пояса, кожном зуде, болями за грудиной и тахикардией.

Противопоказания

Гиперчувствительность (документированная).

Особенности применения

Беременность, период кормления грудью

Гликопептиды не обладают эмбриотокси- ческим или тератогенным действием, однако риск токсического действия ЛС на плод или новорожденного исключить нельзя, т.к. эти антибиотики проходят через плаценту. Поэтому следует назначать гликопептиды беременным или кормящим женщинам только по жизненным показаниям.

Нарушение функции почек

Риск нефротоксического действия более выражен:

при хронических заболеваниях почек;

гиповолемии;

застойной сердечной недостаточности;

длительном применении ЛС;

у пациентов пожилого возраста.

Риск нефротоксичности также возможен при сочетании с:

аминогликозидами;

амфотерицином В;

полимиксином;

циклоспорином;

этакриновой кислотой;

фуросемидом.

При назначении гликопептидов следует рассчитывать режим дозирования с учетом клиренса креатинина, в процессе лечения — мониторировать диурез, концентрации креатинина в крови, по возможности, сывороточные концентрации ЛС.

Нарушение слуха и вестибулярные расстройства

Риск повышен у пациентов пожилого возраста, при хронической почечной недостаточности, сочетанном назначении с аминогликозидами, этакриновой кислотой. При длительном применении гликопептидов (более 10 дней) необходим периодиче- ский контроль слуха и вестибулярных нарушений. У детей младшего возраста эти осложнения развиваются реже, чем у детей старшего возраста и взрослых.

Гериатрия

У пациентов пожилого возраста может потребоваться снижение дозировки гликопептидов из-за риска развития побочных эффектов.

Синдром “красной шеи”

Возникает покраснение лица и верхней части туловища, кожный зуд, боль за грудиной и тахикардия, иногда — гипотензия, что связано с высвобождением гистамина из тучных клеток.

Возникает при быстром введении гликопептидов и/или при их совместном применении с местными анестетиками.

Взаимодействия

Нежелательные сочетания

Амфотерицин В.

Дигоксин.

Местные анестетики.

Полимиксин В.

Этакриновая кислота.

При одновременном применении ванкомицина и местных анестетиков увеличивается риск развития гиперемии и других симптомов гистаминовой реакции. Гликопептиды могут снизить выраженность клинического эффекта дигоксина.

Комбинации гликопептидов

Гликопептиды хорошо сочетаются по противоинфекционному действию при одновременном введении с рифампицином или аминогликозидами. Однако их опасно вводить вместе в ото- и нефротоксичными ЛС (аминогликозидами, амфотерицином В, полимиксинами и т.п.), т.к. последние сами по себе вызывают названные осложнения.

Степень бактерицидного действия в отношении стрептококков и энтерококков существенно увеличивается при комбинации с гентамицином или стрептомицином.

Побочные эффекты

Побочные эффекты, требующие особого внимания

Снижение функции почек: анурия, повышение мочевины и креатинина в крови.

Нарушение слуха и вестибулярные расстройства: обратимое снижение слуха (реже — необратимая глухота), нарушения координации.

Реакции при в/в введении: покраснение лица и верхней части туловища, кожный зуд, боль за грудиной и тахикардия, иногда гипотензия; боль и флебиты в месте введения.

Побочные эффекты, требующие внимания, если они беспокоят пациента или долго продолжаются

ЦНС: головокружение, головная боль.

ЖКТ: тошнота, рвота, диарея.

Изменения лабораторных показателей: лейкопения, эозинофилия, тромбоцитопения, повышение уровня трансаминаз, щелочной фосфатазы.

Рекомендации по безопасному применению гликопептидов

Расчет режима дозирования у каждого пациента с учетом клиренса эндогенного креатинина.

Внутривенная инфузия ванкомицина в течение не менее 1 ч.

Коррекция гиповолемии, сердечной недостаточности.

Регулярный контроль функции почек (диурез, креатинин), слуха и вестибулярной функции.

Исключение комбинированного назначе- ния с лекарствами, усиливающими токсические эффекты гликопептидов.

По возможности контроль сывороточ- ных концентраций в процессе применения.

Литература

1.Антибактериальная терапия. Практическое руководство. Под ред. Л.С.Страчунского, Ю.Б.Белоусова, С.Н.Козлова. М.: РЦ "Фармединфо", 2000; с. 52—54.

2.Parenti F, Schito GC, Courvalin P. Teicoplanin. Chemistry and microbiology. J Chemotherapy 2000; 12 (Suppl 5): 5—14.

3.Hiramatsu K, Hanaki H. Glycopeptide resistance in staphylococci. Curr Opin Infect Dis 1998; 11:653—658.

4.Harding I, Sorgel F. Comparative pharmacokinetics of teicoplanin and vancomycin. J Chemotherapy 2000; 12 (Suppl 5):15—20.