Материал: Яковлев В.П., Яковлев С.В. Рациональная антимикробная фармакотерапия

Таблица 20. Антимикробная активность линезолида in vitro (мг/л)

линезолиду. Линезолид также проявляет активность в отношении штаммов пневмококка, устойчивых к цефтриаксону, клиндамицину, тетрациклину, хлорамфениколу.

Линезолид проявляет стабильную активность в отношении E. faecalis, E. faecium и других энтерококков со значениями МПК90 от 1 до 4 мг/л. Важным свойством линезолида является сохранение активности в отношении штаммов энтерококков, резистентных к ванкомицину и тейкопла-

нину, причем ЛС проявляет активность при различных фенотипах устойчивости к гликопептидам (Van A и Van B). В отношении энтерококков линезолид действует бактериостатически.

Линезолид обладает сходной с ванкомицином активностью в отношении грамположительных анаэробов — C. perfringens, C. difficile и пептострептококков. В отли- чие от ванкомицина, линезолид действует также на грамотрицательные анаэробные бактерии, в частности B. fragilis, Fusobacterim spp., Prevotella spp. В отношении анаэробных бактерий линезолид проявляет бактерицидный эффект.

Линезолид высокоактивен в отношении

Bacillus spp. (ÌÏÊ 0,5—1 ìã/ë), Corynebacterium spp. (ÌÏÊ 0,25—0,5 ìã/ë), L. monocytogenes (ÌÏÊ 0,5—2 ìã/ë), M. tuberculosis (ÌÏÊ 0,5—2 мг/л) и умеренную в отношении Nocardia spp. (ÌÏÊ50 2—4 ìã/ë).

Линезолид проявляет слабый постантибиотический эффект (ПАЭ) in vitro. При концентрациях, равных 1 МПК и 4 МПК, ПАЭ линезолида в отношении MRSA, MSSA и ванкомицинорезистентного E. faecium составляет 0,5, 0,3, 0,8 и 0,6, 1,1, 1,4 ч соответственно. Более длительный ПАЭ линезолида отмечен in vivo: при дозе 20 и 80 мг/кг он составил 3,6 и 3,8 ч в отношении пенициллиночувствительных S. pneumoniae и 3,9 и 3,7 ч в отношении MSSA.

Механизм действия

Механизм действия оксазолидинонов связан с ингибированием синтеза белка в рибосомах бактериальной клетки. В отличие от других антибиотиков, ингибирующих синтез белка, они действуют на ранних этапах трансляции (необратимое связывание с 30S и 50S субъединицей рибосом), в результате чего нарушается процесс образования 70S-комплекса и формирование пептидной цепи. В результате уникального механизма действия не отмечается перекрестной устойчивости микроорганизмов к линезолиду и другим антибиотикам, действующим на рибосомы (макролиды, линкозамиды, стрептограмины, аминогликозиды, тетрациклины и хлорамфеникол).

Резистентность к линезолиду in vitro

развивается крайне медленно. Спонтанные мутации S. aureus и развитие резистентности не отмечены при экспозиции линезолида в концентрациях 2, 4 и 8 МПК. Частота спонтанных мутаций метициллинорезистентных и метициллиночувствительных

S. aureus (MRSA è MSSA) è S. epidermidis

составила <1 х 10-9.

Очень низкая устойчивость клиниче- ских штаммов грамположительных микроорганизмов к линезолиду отмечена в различных многоцентровых исследованиях. В международном исследовании SENTRY (2000 г.) не отмечено резистентных к линезолиду штаммов энтерококков, в то время как к ампициллину и ванкомицину устойчивость проявили соответственно 24 и 17% штаммов. В многоцентровом исследовании в Европе (2001 г.) также не выделено резистентных к линезолиду штаммов стафилококков, пневмококков и энтерококков; 90% штаммов стрептококков подавлялись линезолидом в концентрациях 0,25—1 мг/л, а стафилококков и энтерококков — 1—2 мг/л. При исследовании 9000 свежевыделенных штаммов грамположительных бактерий линезолид оказался наиболее активным (чувствительны 99,7% штаммов) по сравнению с ванкомицином, левофлоксацином и моксифлоксацином.

Однако, начиная с 2001 г. стали появляться регулярные сообщения о выделении устойчивых к линезолиду штаммов грамположительных бактерий, прежде всего среди E. faecium, хотя их частота существенно меньше, чем для ванкомицина или тейкопланина.

Фармакокинетику, показания, противопоказания, предостережения, особенности применения у разных категорий пациентов, лекарственные взаимодействия и побочные эффекты см. в Разделе III.

Место в антимикробной терапии

Показания

Пневмония (внебольничная или госпитальная), осложненные инфекции кожи

и мягких тканей, вызванные чувствительными к линезолиду возбудителями (в основном S. aureus).

Инфекции, вызванные метициллинорезистентными стафилококками.

Инфекции, вызванные E. faecium (в т. ч. устойчивым к ванкомицину).

Опасные для жизни инфекции, вызванные устойчивыми к ампициллину штаммами E. faecalis.

Катетер-ассоциированный сепсис. Эффективность линезолида в контр-

олируемых исследованиях установлена при инфекциях различной локализации (пневмония, инфекции кожи и мягких тканей, мочевыводящих путей, интраабдоминальные, эндокардит, сепсис), вызванных грамположительными микроорганизмами.

Основная область применения линезолида — инфекции, вызванные мультирезистентными грамположительными бактериями, прежде всего, стафилококками и энтерококками. В сравнительных исследованиях отмечена одинаковая клиниче- ская эффективность линезолида и ванкомицина, но переносимость первого — лучше.

Линезолид оказывает слабое действие на грамотрицательные бактерии, поэтому при их наличии к лечению следует присоединить цефалоспорины III—IV поколения или фторхинолоны.

Литература

1.Яковлев С.В. Линезолид — первый препарат нового класса антимикробных средств оксазолидинонов: перспективы лечения грамположительных инфекций. Инфекции и антимикробная терапия 2001; 3 (6): 169—74.

2.Clemett D, Markham A. Linezolid. Drugs 2000; 59 (4): 815—27.

3.Diekema DJ, Jones RN. Oxazolidinones. A review. Drugs 2000; 49 (1): 7—16.

4.Norrby R. Linezolid — a review of the first oxazolidinone. Exp Opin Pharmacother 2001; 2 (2): 293—302.

Тетрациклины

Указатель описаний ЛС

Тетрациклины — большая группа природных и полусинтетических антибиотиков, близких по химической структуре и биологическим свойствам, основу которых составляет полифункциональное 4-членное гидронафтаценовое соединение.

Классификация тетрациклинов:

природные: диметилхлортетрациклин, окситетрациклин и тетрациклин;

полусинтетические: доксициклин.

Антимикробная активность

Тетрациклины обладают широким спектром антимикробного действия, охватывающим грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы, некоторые простейшие (òàáë. 21). Критерии чувствительности микробов к тетрациклинам (МПК): чувствительные — 0,25—1 мг/л, устойчивые — ³ 2—3 мг/л.

В результате многолетнего применения тетрациклинов у многих микроорганизмов, особенно госпитальных штаммов (стафилококков и грамотрицательных бактерий), сформировалась устойчивость к данным ЛС.

Грамположительные бактерии

К тетрациклинам чувствительны:

S. aureus, S. epidermidis, S. saprophyticus, S. pyogenes — группа A;

S. pneumoniae, S. viridans;

анаэробные кокки;

спорообразующие анаэробы — B. anthracis, C. perfringens, C. tetani; A. israelii; L. monocytogenes;

другие микроорганизмы.

Доксициклин характеризуется несколько более высокой антистафилококковой активностью. К его действию чувствительны некоторые устойчивые к природным тетрациклинам штаммы этих микроорганизмов.

Грамотрицательные бактерии

Среди энтеробактерий чувствительны к тетрациклинам многие штаммы: E. coli, Enterobacter, Klebsiella, Salmonella, Yersinia spp., включая Y. pestis, C. jejuni, C. fetus è H. pylori.

H. influenzae, H. ducreyi, M. catarrhalis, бета-лакта- мазообразующие штаммы N. gonorrhoeae умеренно чувствительны к тетрациклинам.

Таблица 21. Антимикробная активность тетрациклина и доксициклина

Микроорганизмы Тетрациклин Доксициклин

Грамположительные аэробные микроорганизмы

+ — слабочувствительные; ++ — чувствительные; +++ — высокочувствительные.

B. pseudomallei, S. maltophilia, Acinetobacter spp. чувствительны только к полусинтетическим тетрациклинам (доксициклину); природные ЛС на них не действуют.

К доксициклину чувствительны Bartonella (Rochalimea) spp. Для представителей группы B. fragilis характерна гетерогенная чувствительность к тетрациклинам.

Среди них выделяются штаммы, на которые терапевтические концентрации комбинации гентамицина с доксициклином действуют синергидно. К тетрациклинам также чувствительны другие бактероиды — Prevotella spp., P. aknes, Fusobacterium spp.

Другие микроорганизмы

Многие внутриклеточно расположенные возбудители (хламидии, уреаплазма) также чувствительны к тетрациклинам. В отношении хламидий тетрациклин превосходит по активности доксициклин: МПК составляют соответственно 0,008 и 0,01—0,06 мг/л. M. pneumoniae, M. hominis обычно чувствительны к тетрациклинам, однако в последние годы появились данные о выделении штаммов M. hominis, устойчивых к этой группе антибиотиков.

Значение МПК тетрациклинов для трепонем составляет 0,2 мг/л, т.е. находится в пределах терапевтических концентраций антибиотика. К тетрациклинам чувствительны также Leptospirae spp., B. burgdorferi.

Практическое значение представляет активность тетрациклинов в отношении

Rickettsia è Coxiella spp. — возбудителей тяжело протекающих инфекций: эпидеми- ческий тиф (R. prowazekii), пятнистая лихорадка Скалистых гор (R. rickettsii), лихорадка с клиникой тяжелой пневмонии и эндокардита у пациентов с иммунодефицитом (C. burnetti).

Тетрациклины проявляют высокую активность в отношении возбудителей особо опасных инфекций (F. tularensis, Y. pestis

è äð.).

Активность тетрациклинов в отношении M. tuberculosis низкая и не имеет клиниче- ского значения. В то же время они проявляют активность в отношении атипичных микобактерий (M. fortuitum — МПК доксициклина ≤ 0,1 мг/л). При лечении нетуберкулезных микобактериозов описано развитие устойчивости микобактерий к тетрациклинам.

Имеются данные об активности тетрациклинов в отношении малярийного плазмодия, T. gondii, T. vaginalis, E. histolytica