Материал: Яковлев В.П., Яковлев С.В. Рациональная антимикробная фармакотерапия

(в отношении двух последних доксициклин в силу большей липофильности и лучшего проникновения в клетку паразитов более активен, чем природные тетрациклины).

В настоящее время в клиническую медицину внедряются новые полусинтетиче- ские тетрациклины, производные миноциклина — глицилциклины. Они активны в отношении большинства устойчивых к другим тетрациклинам штаммов грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Обладают высокой активностью в отношении MRSA, тетрациклиноустойчивых и устойчивых к бензилпенициллину штаммов — S. pneumoniae, энтерококков, энтеробактерий, бактероидов и др.

Резистентность

В больницах частота выделения устойчи- вых стафилококков превышает 40%, при- чем она сохраняется даже при снижении потребления тетрациклинов. Среди устой- чивых стафилококков преобладают мультирезистентные штаммы, устойчивые одновременно к трем и более антибиотикам. При внебольничных инфекциях процент выделения устойчивых к тетрациклинам Staphylococcus spp. обычно не превышает 8—10%.

Процент тетрациклиноустойчивых штаммов среди S. pyogenes (группа А) составляет 35% и более (но снижается при уменьшении потребления антибиотиков ~ 10%), среди бета-гемолитических стрептококков группы В — 60—75%, а среди групп C, G, F — 70% и более.

Устойчивые к тетрациклинам пневмококки обнаруживаются более чем в 13% случаев. Выделены пневмококки с устой- чивостью к двум (тетрациклину и хлорамфениколу, бензилпенициллину и тетрациклинам) и более антибиотикам.

Распространение тетрациклиноустойчи- вости коснулось и грамположительных анаэробных бактерий (C. perfringens — äî 40%, C. tetani — 100%).

Среди грамположительных анаэробных кокков, Propionibacterium, Bifidobacterium, Lactobacillus spp. также выделены

штаммы, устойчивые к тетрациклинам. Чувствительность Peptococcus è Peptostreptococcus к доксициклину сохраняется.

Резистентность к тетрациклинам широко распространена среди грамотрицательных бактерий. Часто наблюдается множественная резистентность к нескольким антибиотикам. Она является трансферабельной и переносится плазмидами или транспозонами.

В больницах тетрациклиноустойчивые штаммы энтеробактерий обнаруживаются среди E. ñoli, Klebsiella, Enterobacter spp. с частотой 60%; среди Proteus è Serratia spp. — 90—97%. Частота выделения (из фекалий) штаммов E. coli с высоким уровнем устойчивости меньше в случаях лече- ния доксициклином, чем тетрациклином.

Устойчивость шигелл к тетрациклинам составляет до 25%. Она носит множественный характер и включает от двух до шести маркеров резистентности в одном штамме с возрастанием частоты обнаружения устойчивых штаммов S. dysenteriae, S. flexneri, S. boydii до 69%. Аналогичные показатели характерны для сальмонелл и холерных вибрионов.

Устойчивые к тетрациклинам штаммы выявлены и среди других микробных видов: N. meningitidis, N. gonorrhoeae è äð.

Частота выделения тетрациклиноустой- чивых штаммов H. influenzae колеблется от 2—6 до 50% и более. Резистентность передается плазмидами и является, как правило, множественной. С меньшей частотой обнаруживаются тетрациклиноустойчи- вые штаммы среди M. catarrhalis (устойчи- вость является нетрансферабельной).

Механизм действия

Тетрациклины обладают бактериостати- ческим действием, подавляют синтез белка в бактериальной клетке на уровне 30S рибосомы.

Фармакокинетика

При приеме внутрь биодоступность доксициклина выше, чем тетрациклина. Тетрациклины хорошо распределяются в тканях

и жидкостях организма (доксициклин, обладающий более высокой липофильностью, превосходит по этому показателю тетрациклин). Выделяются из организма с мочой и фекалиями.

Основные фармакокинетические параметры тетрациклинов представлены в таблице 22.

Место в антимикробной терапии

Показания

Чума (неосложненная бубонная форма).

Туляремия.

Бруцеллез.

Сибирская язва.

Холера.

Риккетcиозы (сыпной, возвратный тиф, пятнистая лихорадка Скалистых гор и др.).

Коксиеллез (Q-лихорадка).

Хламидиозы (трахома; цервицит, уретрит).

Лептоспироз.

Боррелиоз.

Гинекологические инфекции (аднексит, сальпингоофорит) — только доксициклин.

Инфекции, передаваемые половым путем (сифилис, гонорея; венерическая лимфогранулема, урогенитальный хламидиоз и микоплазмоз).

Флегмоны, абсцессы, мастит, угревая сыпь, фурункулез, трофические язвы (местно).

Инфекции после укуса животных.

Геликобактериоз (в схемах комплексной терапии) — только тетрациклин.

Актиномикоз.

Кишечные инфекции (обусловленные C. jejuni; C. fetus).

Диарея путешественников.

Микобактериозы (вызываемые M. avium/intracellulare complex è M. fortuitum).

Конъюнктивит, блефарит, язвы роговицы и другие заболевания глаз (местно).

Профилактика малярии.

Внебольничные инфекции дыхательных путей (пневмония, бронхит) — только доксициклин как альтернативное ЛС (при аллергии к бета-лактамам).

Âпоследние годы тетрациклины значи- тельно утратили свою роль в качестве ЛС выбора в связи с распространением устой- чивых возбудителей (перекрестной для всей группы), узким терапевтическим индексом и созданием новых антимикробных ЛС, превосходящих их по эффективности и безопасности (бета-лактамы, макролиды, фторхинолоны и др.). Как ЛС выбора их используют при инфекциях, передаваемых половым путем, некоторых формах инфекций верхних и нижних дыхательных путей, неосложненных инфекциях моче- выводящих путей, особо опасных инфекциях, у пациентов с гиперчувствительностью к бета-лактамам и ЛС других групп.

Противопоказания

Гиперчувствительность (перекрестная).

Беременность.

Кормление грудью.

Применение у детей (до восьми лет).

Печеночно-почечная недостаточность (за исключением доксициклина).

Взаимодействия

Снижают всасывание тетрациклинов:

одновременный прием с пищей;

катионы магния, алюминия, кальция, железа.

Тетрациклины усиливают:

антикоагулянтный эффект варфарина, периферических миорелаксантов;

гипогликемическое действие противодиабетических ЛС, производных сульфонилмочевины;

Тетрациклины ослабляют действие оральных контрацептивов.

Карбамазепин, барбитураты, фенитоин

усиливают метаболизм доксициклина в пе- чени, снижают его концентрацию в крови.

Метоксифурановые анестетики могут способствовать проявлениям нефротоксичности тетрациклинов;

При одновременном назначении с витамином А возможно развитие синдрома псевдоопухоли мозга;

Одновременное применение тетрациклинов с диуретиками:

повышает уровень мочевины в крови;

усиливает проявления токсического действия циклоспорина и др.

Побочные эффекты

В большинстве случаев переносимость тетрациклинов хорошая. Развитие осложнений, частота их возникновения и тяжесть проявлений часто зависят от:

нарушения режимов применения;

величины назначаемых доз тетрациклинов;

длительности лечения;

использования ЛС с истекшим сроком годности;

назначения больным с факторами риска.

Расстройства со стороны ЖКТ:

снижение аппетита, тошнота, рвота, боли в подложечной области, редко — диарея (обусловлена прямым раздражающим действием тетрациклинов на слизистую кишечника или изменениями нормальной кишечной микрофлоры, колонизация Proteus spp., P. aeruginosa при назначении для деконтаминации кишеч- ника);

колит (чаще стафилококковый или вызванный C. difficile);

раздражение слизистой оболочки рта (язвенный или везикулярный стоматит с

болезненностью и образованием пузырьков на слизистой щек; отечностью, гипертрофией сосочков языка, его потемнением, отечностью глотки).

Частота возникновения реакций со стороны ЖКТ при лечении доксициклином ниже, чем при назначении тетрациклина. Одновременный прием пищи уменьшает частоту этих расстройств, но существенно снижает всасывание тетрациклинов.

Суперинфекция грибами Candida носоглотки; фунгиемия Candida у ослабленных больных.

Накопление тетрациклинов в костях скелета плода, у детей до восьми лет, проявляющееся в замедлении линейного роста костей, отложении тетрациклинов в дентине и эмали зубов, в гипоплазии зубной эмали, изменении цвета, возрастании частоты кариеса.

Нарушение белкового метаболизма

(возрастание азотемии у больных с почеч- ной недостаточностью).

Реакции гиперчувствительности (перекрестные ко всем тетрациклинам): кожные высыпания, дерматит, гипереги- ческое воспаление слизистых оболочек; отек Квинке, крапивница; в очень редких случаях — анафилактический шок. Аллергические реакции наблюдаются в 0— 4% случаях применения тетрациклинов, с меньшей частотой при лечении доксициклином.

Фотосенсибилизация (отек кожи, сыпь, дерматит при действии солнечных лучей) может сочетаться с поражением ногтей. В период лечения нельзя подвергаться воздействию солнечных лучей.

Реакции со стороны ЦНС:

головная боль;

головокружение;

повышение внутричерепного давления (рвота, раздражительность, у грудных детей — напряжение и выпячивание родничка, у взрослых — головная боль, расплывчатое очертание предметов).

Аноректальный или гениторектальный синдром с явлениями проктита, вульвовагинита, с болезненной дефекацией и тенезмами.

Гепатотоксичность и нефротоксич- ность. Для предупреждения витаминной недостаточности, обусловленной дисбиоти- ческими изменениями нормальной микрофлоры, одновременно с тетрациклином назначают витамины группы B, фунгицидные ЛС.

Литература

1.Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. Под редакцией Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. М., "Боргес", 2002.

2.Белоусов Ю.Б., Шатунов С.М. Антибактериальная химиотерапия. Справоч- ное руководство для врачей; Ð-âðà÷ ñå-

рия "Нозология". М., "Ремедиум", 2001.

3.Яковлев С.В. Клиническая химиотерапия бактериальных инфекций. Изд. 2-е, переработанное. М., "Ньюдиамед", 1997.

4.Amendola M.A., Spera T.D. Doxycylineinduced esophagitis. JAMA, 1985; 253: 1009—12.

5.Bennett W.M. Drug prescribing in renal failure: dosing guidelines for adults. 3rd ed, USA, 1994.

6.Center for Disease Control. 1993, Sexually transmitted diseases treatment guidelines. 1993, M. M. W. R. 42 (RR-14), 1—102.

7.Medical Letter. The choice antibacterial drugs. Bacterial resistance to tetracycline. Med Lett Drugs therapy, 1996; 38: 25—38.