Материал: Яковлев В.П., Яковлев С.В. Рациональная антимикробная фармакотерапия

Механизм действия

Механизм действия фторхинолонов на микробную клетку отличается от действия других антимикробных ЛС. Независимо от наличия или отсутствия атома фтора, все химические соединения класса хинолонов обладают единым механизмом действия — ингибирование ключевого фермента бактерий — ДНК-гиразы (топоизомеразы II), — определяющего процесс биосинтеза ДНК и деления клетки. На основании единого механизма антимикробного действия хинолоны и фторхинолоны получили обобщенное название "ингибиторы ДНК-гиразы". Некоторые фторхинолоны ингибируют топоизомеразу IV.

Фторхинолоны имеют достаточно выраженный постантибиотический эффект —

продолжение антимикробного действия после удаления ЛС из среды. Длительность постантибиотического эффекта зависит от вида микроорганизма и величины ранее действовавшей концентрации.

Резистентность бактерий к фторхинолонам развивается относительно медленно:

одиночные мутации, вследствие которых бактерии становятся устойчивыми к фторхинолонам, возникают нечасто (10–11—10–9); у некоторых штаммов частота мутаций составляет 10–7. При отсутствии контакта ЛС с микробной клеткой спонтанные мутанты нередко вновь становятся чувствительными.

Фармакокинетика

Все фторхинолоны быстро всасываются в

ÆÊÒ (Òmax составляет 1—3 ч), при этом прием пищи несколько замедляет всасы-

вание препаратов, но не влияет на полноту всасывания. Фторхинолоны достаточно долго циркулируют в организме людей (для большинства препаратов Т1/2 составляет 5—10 ч), что позволяет назна- чать их два раза в сутки. У некоторых фторхинолонов (спарфлоксацина, руфлоксацина, моксифлоксацина) Т1/2 в крови зна- чительно больше, в связи с чем возможно их применение один раз в сутки и реже. Все фторхинолоны метаболизируют в организме, ряд метаболитов обладает некоторой антимикробной активностью (òàáë. 24).

Фторхинолоны распределяются:

в ткани ЖКТ, мочеполовых и дыхательных путей, легкие, почки, синовиальную жидкость (концентрации составляют более 150% по отношению к сывороточным);

в мокроту, кожу, мышцы, матку, воспалительную жидкость и слюну (концентрация фторхинолонов — 50—150% по отношению к сывороточным);

в СМЖ, жир и ткани глаза (концентрация — менее 50% по отношению к сывороточным);

в различные клетки: полиморфноядерные нейтрофилы, макрофаги, альвеолярные макрофаги (концентрации в 2—12 раз превышают внеклеточные концентрации, что имеет важное зна- чение при лечении инфекций с внутриклеточной локализацией микроорганизмов).

Фторхинолоны выводятся почками, внепочечными механизмами (биотрансформация в печени, экскреция с желчью, выведение с фекалиями и др.).

Выведение фторхинолонов почками происходит различными механизмами: наряду с клубочковой фильтрацией, некоторые ЛС (ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин, норфлоксацин, эноксацин) активно секретируются в канальцах почек, а другие (пефлоксацин, спарфлоксацин) подвергаются канальцевой реабсорбции. При экскреции фторхинолонов почками в моче создаются высокие концентрации, достаточные для подавления чувствительной к ним микрофлоры в течение длительного времени.

Место в антимикробной терапии

Показания

Инфекции мочевыводящих путей.

Инфекции, передаваемые половым путем.

Кишечные инфекции.

Инфекции дыхательных путей.

Хирургические инфекции.

Гинекологические инфекции.

септицемия, бактериемия.

Инфекции центральной нервной системы.

Инфекции у пациентов с нейтропенией.

Туберкулез и другие микобактериозы.

Профилактика других инфекций (эндокардит, лепра, офтальмологические инфекции и др.) .

Основное клиническое значение фторхинолонов определяется их эффективностью при инфекциях, вызванных в первую очередь грамотрицательными и некоторыми грамположительными микроорганизмами и бактериями с внутриклеточной локализацией.

Клиническая эффективность новых фторхинолонов (спарфлоксацин, моксифлоксацин, левофлоксацин), которые сохраняют высокую активность в отношении грамотрицательных микроорганизмов, превосходит эффективность ранних фторхинолонов при инфекциях, вызванных следующими микроорганизмами:

грамположительными микроорганизмами (включая S. pneumoniae), резистентными к другим ЛС (в связи с чем они в основном позиционируются как ЛС для лечения инфекций дыхательных путей, т. н. респираторные фторхинолоны);

атипичными микроорганизмами и анаэробами.

Большинство новых фторхинолонов имеет более длительный период полувыведения по сравнению с ранними фторхинолонами, в связи с чем они могут применяться один раз в сутки.

Важными преимуществами фторхинолонов являются:

широкий антимикробный спектр, который позволяет проводить эффективную эмпирическую терапию при тяжелых формах генерализованной инфекции до постановки микробиологического диагноза;

высокая биодоступность при приеме внутрь, которая позволяет применять ЛС перорально при тяжелых, в том числе генерализованных, инфекциях.

Наряду с этим при особо тяжелых заболеваниях, инфекциях ЦНС, сепсисе и при невозможности применять ЛС внутрь назначают инъекционные лекарственные формы фторхинолонов, которые разработаны для некоторых препаратов (ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин). В настоящее время препараты, имеющие лекарственные формы для парентерального

при эндоуретральных манипуляциях, перед операцией по поводу мочекаменной болезни;

при подготовке к литотрипсии.

Имеются данные о том, что некоторые фторхинолоны (ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин) эффективны в предупреждении послеоперационной (в том числе раневой) инфекции у больных, перенесших урологические, колоректальные, билиарные и гинекологические оперативные вмешательства. ЛС используются для профилактики рецидивов инфекции (при муковисцидозе, хронической инфекции мочевыводящих путей, нейтропении и др.).

Противопоказания

Гиперчувствительность.

Особенности применения

Беременность, кормление грудью

Фторхинолоны проникают через плаценту и выделяются с молоком, поэтому в период беременности и кормления грудью их применение не рекомендуется.

Возраст до 18 лет

за исключением случаев тяжелых, угрожающих жизни инфекций при отсутствии альтернативных ЛС.

Гериатрия

Снижение функции почек и метаболиче- ской активности у лиц пожилого возраста может потребовать коррекции дозы фторхинолонов.

Нарушение функции почек

Коррекция дозы фторхинолонов может потребоваться для ЛС, которые элиминируют главным образом путем почеч- ной экскреции (офлоксацин, ломефлоксацин), особенно при тяжелой почечной недостаточности. Для других фторхинолонов, элиминирующих почечными и внепочечными путями, изменения фармакокинетики при нарушении функции почек занимают промежуточное положение. При тяжелой почечной недостаточности гемодиализ и перитонеальный диализ или не влияют, или оказывают незначительное действие на фармакокинетические параметры фторхинолонов.

Нарушение функций печени

При циррозе печени отмечаются заметное снижение общего клиренса (более чем на 70%) и объема распределения, а также увеличение периода полуэлиминации пефлоксацина. При болезнях печени отмечены изменения фармакокинетики различной степени выраженности некоторых фторхинолонов (ципрофлоксацина, офлоксацина, спарфлоксацина).

Муковисцидоз и другие заболевания

В сравнительных исследованиях показаны достаточно выраженные изменения ряда фармакокинетических параметров ципрофлоксацина, офлоксацина, пефлоксацина у пациентов с муковисцидозом, по сравнению со здоровыми людьми.

Некоторые изменения фармакокинетики фторхинолонов выявлены при ряде других заболеваний (тяжелая травма, серьезные инфекции нижних дыхательных путей).

Взаимодействия

Нежелательные сочетания

Антациды.

Магнийсодержащие слабительные средства.

Аминофиллин.

Варфарин.

Железа сульфат.

Кофеин.

Теофиллин.

Антацидные ЛС, содержащие алюминий и магний, существенно снижают всасывание фторхинолонов из ЖКТ. Относительная биодоступность ципрофлоксацина при одновременном применении антацидных ЛС составила 9,5%, офлоксацина — 30%, эноксацина — 27%, флероксацин — 69%, ломефлоксацина — 80%. Если интервал между приемом антацидов и фторхинолонов — 4 ч, влияние на всасывание незна- чительно.

Фторхинолоны могут оказывать влияние на метаболизм метилксантинов (теофиллина и кофеина). Наиболее выраженное действие оказывает эноксацин, угнетающий клиренс теофиллина на 45—75%, менее выраженное — ципрофлоксацин и пефлоксацин (снижение клиренса теофиллина на 18—32 и 18—31% соответственно). Другие фторхинолоны (офлоксацин, ломефлоксацин, флероксацин, спарфлоксацин) не взаимодействуют с теофиллином. Некоторые фторхинолоны влияют на метаболизм другого метилксантина — кофеина, при этом ЛС, снижающие метаболизм теофиллина, тормозят и биотрансформацию кофеина.

Комбинация фторхинолонов с другими антимикробными ЛС не приводит в большинстве случаев к существенным изменениям активности: обычно наблюдается аддитивный или индифферентный эффект; реже — синергидный или антагонистический, который был отмечен с ЛС, ингибирующими синтез белка или РНК (тетрациклин, хлорамфеникол). Возможно применение комбинаций фторхинолонов и следующих ЛС: