Материал: Яковлев В.П., Яковлев С.В. Рациональная антимикробная фармакотерапия

Аминогликозидов

Пенициллинов

Цефалоспоринов

Ванкомицина

Клиндамицина

Метронидазола

Эритромицина

Побочные эффекты

Фторхинолоны, как правило, хорошо переносятся пациентами как при приеме перорально, так и при парентеральном введении. Побочные реакции при применении фторхинолонов встречаются в основном со стороны ЖКТ (до 10%) и ЦНС (0,5—6%). Аллергические реакции, вызванные фторхинолонами, наблюдаются не более чем у 2% пациентов. Все фторхинолоны (в различной степени) в условиях избыточной инсоляции вызывают фототоксические реакции. Изменение печеночных тестов встречается не чаще, чем в 3% случаев. У некоторых новых фторхинолонов выявлен ряд тяжелых побочных реакций: фототоксичность, кардиотоксичность, гепатотоксичность, в связи с чем в предрегистрационных исследованиях новых ЛС особое внимание обращают на выявление этих эффектов.

Побочные эффекты, требующие внимания

ÖÍÑ (редко) — острый психоз, ажитация, спутанность сознания, галлюцинации, дрожание.

Реакции гиперчувствительности (редко) — кожная сыпь, зуд, покраснение, одышка, отечность лица или шеи, васкулит.

Интерстициальный нефрит (редко) — кровь в моче или мутная моча, повышенная температура, сыпь, отечность стоп или лодыжек.

Фотосенсибилизация (редко).

Побочные эффекты, требующие внимания, если они беспокоят пациента

или продолжаются длительное время

ÖÍÑ (часто) — головокружение, головная боль, нервозность, сонливость, бессонница.

ÆÊÒ (часто) — боль или неприятные ощущения в животе, диарея, тошнота или рвота.

Литература

1.Падейская Е.Н., Яковлев В.П. Фторхинолоны. М.: Биоинформ, 1995; 220 с.

2.Падейская Е.Н., Яковлев В.П. Антимикробные препараты группы фторхинолонов в клинической практике. М., Логата, 1998; 352 с.

3.Яковлев В.П. Антибактериальная химиотерапия в неинфекционной клинике: новые бета-лактамы, монобактамы и хинолоны. Итоги науки и техники. М.: ВИНИТИ, 1992; 202 с.

4.Яковлев В.П. Антибактериальные препараты группы фторхинолонов. Русский медицинский журнал, Антибактериальные препараты, 1997; 4 (21): 1405—1413.

5.Яковлев В.П., Яковлев С.В. Клиническая фармакология фторхинолонов. Обзор. Клинич. фармакология и терапия, 1994; 3 (2): 53—58.

6.Quinolone Antimicrobial Agents. 2nd ed. Eds. Hooper D.C., Wolfson J.S. Washington, 1993.

7.The New Generation of Quinolones. Eds. Siporin C., Heifetz C.L., Damaglia J.M. Marcel Dekker, 1990; 422 pp.

8.The Quinolones. 2nd ed., Ed. Andriole V.T. Acad. Press., 1998; 441 pp.

9.The Quinolones. Ed. Andriole V.T. Acad. Press, 1988.

Резистентность к полимиксинам развивается редко, в связи с чем они сохраняют активность в отношении полирезистентных штаммов P. àeruginosa è Enterobacteriaceae.

Фармакокинетика

Полимиксины не всасываются при приеме внутрь, назначаются в/в, в/м, местно, в виде растворов, мазей, кремов, аэрозолей и др.

Полимиксин М применяют только внутрь и местно на пораженные участки кожи (парентеральное введение не разрешено).

После однократного в/м введения 50 мг полимиксина В Т1/2 в крови этого ЛС составляет 6 ч; Cmax в крови достигается в течение двух часов, причем значения максимальных концентраций в крови подвержены индивидуальным колебаниям в пределах от 1—2 до 8 мг/л с медленным снижением концентраций в течение 8—12 ч.

Полимиксины плохо проникают в ткани и жидкости организма, что объясняется большой величиной их молекулы. Не обнаруживаются в плевральной, синовиальной жидкостях; не проникают через ГЭБ. Распределяются в ткани почек, легких, пече- ни. Диффундируют через плацентарный барьер и в концентрации 1 мг/кг обнаруживаются в тканях плода.

Полимиксины выводятся из организма почками путем клубочковой фильтрации. Выведение полимиксина В в начальной фазе замедлено (только 0,1% выделяется в течение первых 12 ч). Концентрации в моче колеблются от 20 до 100 мг/л. Всего с мо- чой выделяется около 67% полимиксина В, введенного в/м, и 75% — в/в.

При нарушении выделительной функции почек наблюдается кумуляция полимиксинов. В моче они обнаруживаются в течение 2—3 дней после окончания лече- ния.

Полимиксины не метаболизируются пе- ченью и не экскретируются желчью. Предполагается, что часть не выведенных с мо- чой полимиксинов инактивируется ферментами нормальных тканей путем гидролиза.

Место в антимикробной терапии

Показания

Тяжелые инфекции, вызываемые P. aeruginosa или грамотрицательными множественными устойчивыми возбудителями.

При непереносимости других антимикробных ЛС.

При отсутствии эффекта лечения другими, менее токсичными антимикробными ЛС у пациентов с нарушенным иммунитетом и агранулоцитозом.

Сепсис (ЛС второго ряда).

Âсвязи с внедрением в последние два десятилетия в медицину менее токсичных антибиотиков (цефалоспорины III поколения, современные аминогликозиды, фторхинолоны и др.) полимиксины при лечении тяжелых инфекций заняли место ЛС второго ряда. Они применяются при лечении сепсиса, пиелонефрита и других инфекций, вызываемых множественно устойчи- выми штаммами энтеробактерий и псевдомонад при отсутствии эффекта других антибиотиков, применяемых по этим показаниям.

Неудачи в лечении псевдомонадной инфекции полимиксинами чаще всего обусловлены неправильным бактериологиче- ским диагнозом, выделением устойчивых к их действию возбудителей: Stenotrophomonas, Burkholderia, Flavobacterium, Serratia, Enterococcus è äð.

Полимиксин В в высоких суточных дозах (400—800 мг) входит в состав схем для селективной деконтаминации при подготовке к операциям на толстой кишке, что обеспечивает быструю эрадикацию чувствительных к его действию аэробных возбудителей при сохранении анаэробных.

Полимиксин В применяется местно в комбинации с другими антибиотиками (бацитрацином, неомицином и др.) в виде мазей, кремов, растворов для орошения ран, аэрозолей, глазных капель и пр.

Преимущества местной лекарственной формы полимиксина В перед другими антимикробными ЛС обусловлены отсутствием развития устойчивости в процессе лечения и хорошей переносимостью даже

при длительном использовании и применении повторными курсами.

Полимиксин M широко применяется местно и внутрь. В лекарственных формах, аналогичных описанным для полимиксина В, назначается по тем же показаниям.

Противопоказания

Гиперчувствительность.

Почечная недостаточность.

Миастения — опасность блокады нейромышечной проводимости (при обработке растворами послеоперационных ран).

Кишечные инфекции.

У новорожденных в связи с повышенной проницаемостью слизистой кишечника и возможностью проявления токсического действия противопоказано введение внутрь.

Предостережения

Антимикробная активность полимиксинов пропорциональна токсичности, поэтому нельзя превышать дозы, рекомендуемые инструкцией.

При появлении признаков нефротоксич- ности следует контролировать состояние функции почек каждые 3 дня. Необходимо мониторировать содержание полимиксинов в крови (не выше 2 мг/л).

Пациентам, имевшим предшествующие заболевания почек, полимиксины назначают по модифицированным схемам при контроле лабораторных показателей, характеризующих выделительную функцию почек.

Даже в рекомендованных дозах, рассчи- танных на кг массы тела, возможна передозировка. Более точным является расчет доз полимиксинов по поверхности тела, что лучше коррелирует со скоростью клубочковой фильтрации и объемом циркулирующей крови.

Особенности применения

Беременность, кормление грудью

Полимиксин В проходит через плаценту и может оказывать токсическое действие на плод, в том числе при применении в форме

ушных капель; возможно также проявление его токсичности при кормлении грудью.

Педиатрия

У новорожденных в связи с повышенной проницаемостью слизистой кишечника и возможностью проявления токсического действия противопоказано введение внутрь.

Гериатрия

У пациентов пожилого возраста в связи с возрастным снижением выделительной функции почек может наблюдаться замедление выведения ЛС, а также возрастать риск развития нейро- и нефротоксических побочных эффектов.

Нарушение функции почек

При нарушении функции почек необходимо корректировать режим применения полимиксинов в связи с повышением риска развития побочных эффектов. При лечении следует контролировать экскреторную функцию (определение концентрации креатинина

âсыворотке, в моче и др. — каждые 3 дня).

Óпациентов с почечной недостаточностью в связи с кумуляцией ЛС схемы ле- чения модифицируются в зависимости от концентрации антибиотика в крови путем уменьшения доз или увеличения интервалов между введениями. Схемы лечения полимиксинами при почечной недостаточ- ности приводятся в таблице 27.

Óпациентов в состоянии анурии Т1/2 полимиксина В удлиняется до 2—3 дней и более, интервал между введениями увеличи- вается до 5—7 дней. В связи с диализуемостью ЛС рекомендуется вводить дополни-

Таблица 27. Режимы назначения полимиксина В при почечной недостаточности

тельно 1—2 мг/кг полимиксина В после каждого сеанса перитонеального диализа, проводимого дважды в неделю.

Взаимодействия

Нежелательные сочетания

Аминогликозиды.

Ванкомицин.

Амфотерицин В.

Миорелаксанты.

Анестетики.

Нейротропные ЛС.

При одновременном приеме с аминогликозидами, ванкомицином, амфотерицином В повышается риск нейротоксичности; с миорелаксантами, анестетиками, нейротропными препаратами — риск апноэ.

Полимиксины проявляют синергидное действие с рифампицином в отношении Serratia spp.; с хлорамфениколом или ко-три- моксазолом — в отношении P. aeruginosa.

Побочные эффекты

Побочные эффекты, требующие внимания

Почки (часто): протеинурия, гематурия, появление в моче цилиндров и крови.

Преимущественным осложнением при лечении полимиксинами является нефротоксичность. Она наблюдается у 20% пациентов и более. Развивается в течение первых 4 дней лечения. Первыми признаками осложнения являются повышение уровней мочевины и креатинина в крови. В результате прогрессивно нарастающих изменений функций почек возможно развитие острого канальцевого некроза.

Полимиксин В может проявлять нефротоксичность при дозе 3 мг/кг/ сут; в более низких дозах — при уже существующем поражении почек.

Применение полимиксинов в дозах, превышающих рекомендуемые, потенциально опасно в связи с возможным развитием острой почечной недостаточности, обусловленной канальцевым некрозом.

ÖÍÑ:

Головокружения, расстройство чувствительности, парестезии (особенно выражен-

ные на лице); тошнота, рвота, мышечная слабость, периферические нейропатии.

Спутанность сознания, психозы, судороги, атаксия (чаще возникают при передозировке ЛС или нарушении функции почек).

Обратимая нейромышечная блокада (тяжесть зависит от дозы антибиотика).

Нейропатии возникают, как правило, в первые 4 дня лечения и исчезают после его прекращения. Нейротоксические реакции чаще развиваются при анемии в связи с большей чувствительностью пациентов с хроническими заболеваниями крови к действию токсических агентов.

Полимиксин B может всасываться с поврежденной поверхности слизистой оболочки, индуцируя осложнения в виде нарушения нейромышечной проводимости.

При применении ушных капель полимиксина В могут наблюдаться нейротоксические реакции, а также глухота (при длительном применении ушных капель, особенно у пациентов с перфорацией барабанной перепонки). Профилактика развития нейротоксичности в этом случае заключается в контроле сохранности барабанной перепонки и ограничении продолжительности лечения. Сыпи и лихорадка могут возникать и при интраназальном введении раствора полимиксина В.

Глухота

Реакции гиперчувствительности (при ингаляционной терапии): бронхоспазм, дист- ресс-синдром, аллергические высыпания, лихорадка.

Местные реакции: болезненность и инфильтраты на месте в/м введения, флебиты и перифлебиты при в/в инъекциях.

Передозировка

Симптомы: усиление выраженности нейротоксического или нефротоксического действия с симптомами парестезии, спутанности сознания, психических расстройств, острого канальцевого некроза.

Лечение: немедленная отмена ЛС, гемотрансфузия, возможен перитонеальный диализ; при симптомах нарастающей нейротоксичности — в/в введение раствора кальция хлорида, неостигмина, ИВЛ.