Материал: Яковлев В.П., Яковлев С.В. Рациональная антимикробная фармакотерапия

(эшерихии, сальмонеллы, шигеллы, клебсиеллы), грамположительные кокки (кроме энтерококков и зеленящего стрептококка) и нейссерии. Сульфапиридазин и сульфамонометоксин дополнительно оказывают действие на хламидии, токсоплазмы, протей, нокардии и плазмодии малярии.

Вторичная резистентность к микроорганизмам развивается достаточно быстро.

Механизм действия

Сульфаниламиды характеризуются бактериостатическим типом действия. ЛС избирательно подавляют синтез дигидрофолиевой и тетрагидрофолиевой кислот. Последняя необходима для синтеза ДНК и РНК. Для синтеза дигидрофолиевой кислоты микроорганизмы утилизируют парааминобензойную кислоту (ПАБК), которая при взаимодействии с дигидроптероиновой кислотой образует дигидрофолиевую кислоту. Сульфаниламиды ингибируют активность дигидроптероатсинтетазы (синтетазы дигидрофолиевой кислоты) — фермента, который катализирует этот процесс. Благодаря структурному сходству (общий параминобензойный фрагмент в молекуле) сульфаниламиды избирательно конкурируют с ПАБК. Клетка начинает утилизировать сульфаниламиды вместо ПАБК, в результате чего нарушается синтез дигидрофолиевой кислоты и подавляется синтез тетрагидрофолиевой кислоты. Избыток ПАБК и структурно сходные с ней соединения и биосубстраты, содержащие ПАБК или высвобождающие ее в процессе гидролиза в организме (новокаин, метионин, пептон, пуриновые и пиримидиновые основания, фолиевая кислота, продукты распада белка, гнойное отделяемое), являются антагонистами сульфаниламидов и в соответствующих концентрациях способны в свою очередь ингибировать активность сульфаниламидов. Некоторые сульфаниламиды (например, сульфамонометоксин) могут частично ингибировать и редуктазу тетрагидрофолиевой кислоты, что повышает их антимикробную активность. Сульфаниламиды не действуют на клетки макроорганизма, так как последний

не синтезирует дигидрофолиевую кислоту, а получает извне с пищей фолиевую кислоту, которая в печени восстанавливается в дигидрофолиевую.

Механизм действия серебряных солей сульфаниламидов связан в первую оче- редь с действием ионов серебра, которые высвобождаются в процессе диссоциации серебряной соли в раневом отделяемом. Ионы серебра не конкурируют с ПАБК и при местном применении оказывают прямое бактерицидное действие. В отличие от истинных сульфаниламидов, гнойное отделяемое не снижает активности серебряных солей сульфаниламидов. Мафенид имеет структурное сходство с сульфаниламидами, но отличается от них механизмом действия: ПАБК и продукты распада гнойного отделяемого не ингибируют действия мафенида. В применяемых концентрациях (10%) мафенид оказывает бактерицидное действие, что позволяет успешно применять препарат для местной терапии при гнойной инфекции.

Резистентность

У чувствительных микроорганизмов быстро развивается резистентность к сульфаниламидам. Это бывает связано:

со снижением чувствительности к сульфаниламидам ферментных систем бактерий, катализирующих синтез дигидрофолиевой кислоты;

с избыточной продукцией ПАБК или фермента, утилизирующего ПАБК в процессе синтеза фолатов;

с нарушением транспортных систем клеточной стенки бактерий, включая снижение проницаемости клеточной стенки для сульфаниламидов или феномен выброса.

Быстрота распространения устойчивых к сульфаниламидам клинических штаммов связана с механизмом плазмидной передачи резистентности.

Фармакокинетика

Сульфаниламиды системного действия хорошо всасываются при приеме внутрь (биодоступность в пределах 70—100%),

имеют большой объем распределения, хорошо проникают в ткани, биологические жидкости и в клетки макроорганизма, обеспечивая концентрации, близкие или превышающие сывороточные, проходят через гистогематические барьеры (гема- то-энцефалический, плацентарный).

Сульфаниламиды в разной степени связываются белками плазмы, иногда до 80— 90% и более.

Все сульфаниламиды биотрансформируются в печени с образованием неактивных метаболитов — в основном ацетильных производных или глюкуронидов (соединение с глюкуроновой кислотой); кроме того, в незначительных количествах образуются другие метаболиты. В зависимости от скорости ацетилирования сульфаниламидов пациенты разделяются на быстрые и медленные ацетиляторы.

Препараты системного действия выводятся в основном путем почечной экскреции, частично с желчью и фекалиями. Плохо растворимые сульфаниламиды обеспе- чивают очень высокие концентрации в содержимом кишечника (более 1000 мг/кг) и выводятся в основном с фекалиями.

Сульфаниламиды системного действия различаются по длительности циркуляции в организме, которая определяется вели- чиной реабсорбции препаратов в почечных канальцах.

По скорости выведения различают четыре группы сульфаниламидов (òàáë. 28, 30).

Группа I: ЛС короткого действия, практически не подвергаются обратному

всасыванию, Т1/2 в крови составляет менее 10 ч. Частота приема — 4—6 раз в

сутки.

Группа II: ЛС средней длительности действия, реабсорбируются примерно на

50%, Ò1/2 в крови — 10—24 ч. Частота приема — 2 раза в сутки (по специаль-

ным показаниям — 3—4 раза в сутки).

Группа III: ЛС длительного действия, реабсорбируются в еще большей степе-

íè, Ò1/2 в крови — 24—48 ч. Частота приема — 1 (иногда 2) раз в сутки.

Группа IV: ЛС сверхдлительного дейст-

âèÿ, реабсорбируются на 90% и более, Т1/2 в крови — 65—120 (иногда до 200) ч. Час-

тота приема — 1 раз в сутки или 1 раз в неделю.

Группы II, III, IV составляют де- по-сульфаниламиды. В каждой из них есть препараты как системного, так и местного действия. Продленное действие депо-сульфаниламидов не связано с введением в лекарственную форму како- го-либо депонирующего компонента — растворимые формы ЛС для парентерального введения в этом отношении не отлича- ются от нерастворимых, вводимых перорально.

Все сульфаниламиды (в наибольшей степени — короткой и средней длительности действия) подвергаются ацетилированию в слизистой оболочке ЖКТ, печени и почках. В результате образуются метаболиты (ацетильные производные), которые в кислой среде кристаллизуются и выпадают в осадок, раздражая слизистую оболочку кишечника и повреждая эпителий канальцев почек, что может привести к закупорке канальцев. Для уменьшения кристаллизации метаболитов данные ЛС следует запивать щелочным питьем.

Кроме того, все сульфаниламиды (в наибольшей степени — длительного и сверхдлительного действия) подвергаются процессу глюкуронидации в печени. Эти метаболиты в кислой среде в осадок не выпадают. Метаболизм сульфаниламидов в печени может нарушать глюкуронидацию других лекарств и эндогенных веществ (например, билирубина).

Экскреция сульфаниламидов короткой и средней продолжительности действия в неизмененной и ацетилированной форме осуществляется главным образом почками за счет клубочковой фильтрации. При клиренсе эндогенного креатинина менее 20 мл/мин эти ЛС применять нельзя. Сульфаниламиды длительного и сверхдлительного действия почти полностью реабсорбируются в почках, что является основной причиной их длительного нахождения в плазме крови. Экскреция сульфаниламидов длительного и сверхдлительного действия осуществляется главным образом печенью, в значительно меньшей степени — почками. При этом сульфален, сульфапиридазин и сульфадиметоксин в достаточно большой концентрации находятся в желчи в активном состоянии.

Место в антимикробной терапии

Показания

Инфекции желчевыводящих путей (сульфапиридазин, сульфадиметоксин, сульфален) — только при невозможности применения других ЛС.

Неосложненные инфекции мочевыводя-

щих путей (ЛС длительного и сверхдлительного действия) — только при невозможности применения других ЛС.

Хламидийные инфекции, токсоплазмоз, инфекции, вызванные нокардиями и плазмодиями малярии (сульфапиридазин, сульфамонометоксин, сульфален).

ЛС, предназначенные для лечения кишечных инфекций, применяют при колиэнтерите и колите.

Салазосульфаниламиды применяют при неспецифическом язвенном колите и болезни Крона (сульфасалазин, салазодиметоксин, салазопиридазин), а также при ревматоидном артрите.

В настоящее время клиническое значе- ние сульфаниламидов в монотерапии ограничено, это связано с бактериостатическим типом действия, приобретенной резистентностью клинических штаммов бактерий и частотой нежелательных реакций, а для ЛС короткого действия — с необходимостью применять высокие дозы 4—6 раз в сутки.

Сульфаниламиды системного действия в настоящее время следует рассматривать как ЛС второго ряда, когда по тем или иным причинам невозможно назначить более эффективные препараты. Депо-суль- фаниламиды удобны для применения (1 или 2 раза в сутки, в низких дозах) и могут использоваться при легких или среднетяжелых формах бактериальных заболеваний практически при любой локализации инфекции.

Препараты серебряных солей сульфаниламидов (сульфатиазол серебра, сульфадиазин серебра) и мафенид высокоэффективны при местном применении и показаны для лечения различных форм гнойной инфекции. Менее эффективны при местном применении мазевые формы сульфаниламидов системного действия (в частности на вазелиновой основе).

 офтальмологической практике при бактериальных конъюнктивитах применяются растворы натриевых солей сульфаниламидов короткого действия (сульфацетамид натрия) или пленки с депо-препара- том (сульфаметоксипиридазин натрия).

Салазосульфаниламиды показаны при