Материал: Яковлев В.П., Яковлев С.В. Рациональная антимикробная фармакотерапия

У микроорганизмов может вырабатываться устойчивость к нитроимидазолам, что, в первую очередь, связано со снижением активности нитроредуктаз микробной клетки и соответственно со снижением степени внутриклеточной трансформации ЛС. Развитие резистентности может зависеть от нарушения транспортных систем клетки. Приобретенная резистентность у анаэробов и простейших к нитроимидазолам в настоящее время не является клини- чески значимой проблемой, несмотря на длительное использование этих ЛС в клинической практике. Следует учитывать развитие устойчивости у H. pylori, имеющего большое значение в патогенезе язвенной болезни (инфекции желудка и двенадцатиперстной кишки), т.к. нитроимидазолы достаточно широко применяются в комплексной терапии этого заболевания.

Фармакокинетика

Нитроимидазолы характеризуются оптимальной фармакокинетикой (òàáë. 31). После приема внутрь быстро и практиче- ски полностью всасываются из ЖКТ, биодоступность составляет 80—100%. Прием пищи не влияет на их всасывание. ЛС незначительно связываются белками плазмы (на 10—20%), имеют большой объем распределения, хорошо проникают в жидкости и ткани организма, в СМЖ, ткань мозга, грудное молоко, проходят плацентарный барьер. Концентрации нитроимидазолов в различных тканях и жидкостях организма достигают 70—94% от сывороточных. В СМЖ, в зависимости от состояния оболо- чек мозга, определяется 40—80% и выше от концентрации в крови. ЛС создают высокие концентрации в ткани мозга, что существенно отличает эту группу от боль-

шинства других антимикробных ЛС и имеет важное значение для лечения абсцессов мозга (часто смешанной аэробно-анаэроб- ной этиологии) и поражений ткани мозга при внекишечном амебиазе. ЛС достаточно хорошо всасываются в кровь при ректальном введении. Максимальные концентрации при интравагинальном введении в

крови составляют около 50% от наблюдаемых при приеме внутрь. При наружном применении в виде мазевых форм нитроимидазолы всасываются плохо.

Нитроимидазолы биотрансформируются в печени с образованием активных и неактивных метаболитов. Активными метаболитами являются гидроксипроизводные, которые характеризуются меньшей антианаэробной и антипротозойной активностью. Отмечается синергизм исходного ЛС и его метаболитов.

Нитроимидазолы медленно выводятся

из организма. Т1/2 в зависимости от ЛС колеблется от 6—10 до 20 ч, резко удлиняясь

у новорожденных (иногда до 25 ч). Медленное выведение частично связано с реабсорбцией в почечных канальцах. При по- чечной недостаточности Т1/2 нитроимидазолов практически не изменяется. С мочой выводится 60—85% от принятой дозы, при- чем от 4 до 20% в неизмененном виде, остальное — в виде метаболитов; с фекалиями выводится до 15%. При повторном применении может наблюдаться кумуляция ЛС в организме.

Место в антимикробной терапии

Показания

Анаэробные инфекции разной локализации: абсцессы мозга, брюшной полости и легких, болезнь Крона, некротизирующий и псевдомембранозный колит и т. п.

Различные хирургические инфекции, чаще смешанной аэробно-анаэробной этиологии (в/в введение).

Заболевания, вызываемые простейшими: урогенитальный трихомониаз, амебиаз, лямблиоз, кожный лейшманиоз (при тяжелой форме кишечного и пече- ночного амебиаза — в/в введение).

Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки.

Профилактика инфекций.

Нитроимидазолы являются важными средствами для лечения анаэробной и смешанной аэробно-анаэробной инфекции, включая терапию тяжелых генерализованных форм и инфекцию ЦНС. Системное действие достигается при комбинированной терапии с другими ЛС, активными в отношении аэробных бактерий. Нитроимидазолы хорошо совмещаются с антимикробными ЛС других фармакологических групп: антибактериальными, антимикотиками, противовирусными. Разработаны эффективные лекарственные формы нитроимидазолов для местного применения. При тяжелых аэробно-анаэробных инфекциях показано парентеральное применение ЛС или использование схем ступенча- той терапии.

В связи с высокой активностью в отношении клостридий нитроимидазолы показаны для лечения псевдомембранозного колита (C. difficile) и некротического колита (C. perfringens).

Нитроимидазолы применяются для ле- чения бактериальных вагинозов, вызванных, в частности, облигатными анаэробами и микроаэрофилом G. vaginalis, а также некоторых форм местной гнойной инфекции (розовые угри, себорейная экзема, дерматиты, в т.ч. периоральный), в этиологии которых имеет значение анаэробная флора.

Нитроимидазолы широко применяются (как правило, внутрь) при протозойных заболеваниях:

трихомонадная инфекция (клинически выраженная и бессимптомная);

амебиаз (острая кишечная форма амебной дизентерии и внекишечный амебиаз, включая амебный абсцесс печени или

ткани мозга); менее эффективны при бессимптомных формах амебной дизентерии и цистоносительстве (хорошо всасываются и не создают необходимой при этих формах концентрации в просвете кишечника);

острые и хронические формы лямблиоза и балантидиаза.

Три ЛС из группы нитроимидазолов — метронидазол, орнидазол, тинидазол — применяются по широким показаниям при анаэробных и протозойных инфекциях; два — ниморазол и секнидазол — рекомендуются главным образом для лечения протозойных инфекций, в первую очередь трихомониаза.

Âкомбинированной терапии язвенной

болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, вызванных H. pylori, используются, как правило, метронидазол или тинидазол, а при дополнительном включении второго антимикробного ЛС (кларитромицин, амоксициллин или тетрациклин) — препараты висмута.

Кроме того, метронидазол применяют в качестве радиосенсибилизирующего средства при радиационной терапии опухолей

èпри драгункулезе (ришта) для купирования воспалительной реакции вокруг язвенных поражений.

Âкачестве профилактического средства

нитроимидазолы используют при риске развития анаэробной инфекции во время хирургического вмешательства на брюшной полости, в области малого таза, в колоректальной области и в ротовой полости.

Противопоказания

Гиперчувствительность (обычно перекрестная ко всем нитроимидазолам).

Особенности применения

Беременность

Нитроимидазолы противопоказаны в первом триместре беременности; во втором и третьем триместрах их применение допустимо по жизненным показаниям при отсутствии более безопасной альтернативы.

Кормление грудью

На время терапии нитроимидазолами грудное вскармливание следует отменить, молоко сцеживать и уничтожать.

Педиатрия

Необходимо учитывать возможность кумуляции ЛС у новорожденных и у детей раннего возраста, что связано с более медленным выведением.

Гериатрия

В случае нарушения функции печени и ее метаболической активности у лиц пожилого возраста следует уменьшить дозу ЛС.

Заболевания ЦНС

Применять с осторожностью у больных с органическими заболеваниями ЦНС и при наличии судорог в анамнезе. Нитроимидазолы обладают нейротоксичностью, что необходимо учитывать при комбинированном применении с фторхинолонами.

Заболевания кроветворной системы

Применять с осторожностью, учитывая риск развития лейкопении и нейтропении.

Взаимодействия

Нежелательные сочетания

Непрямые антикоагулянты: усиление их эффекта.

Индукторы микросомальных ферментов (фенобарбитал, рифампицин): повышение метаболизма нитромидазолов и снижение их активности.

Ингибиторы микросомальных ферментов (циметидин): повышение активности и увеличение риска нежелательных реакций.

Алкоголь. Большинство нитроимидазолов несовместимы с алкоголем, так как ингибируют активность фермента альдегиддегидрогеназы и могут вызывать дисульфирамоподобные реакции: спазмы в животе, тошноту, рвоту, головную боль, прилив крови к лицу, сердцебиение, чувство страха, озноб.

Нитроимидазолы можно комбинировать с другими противоинфекционными средствами для действия на аэробно-ана- эробную ассоциацию микробов.

Побочные эффекты

Нитроимидазолы малотоксичны, но все же их применение может сопровождаться некоторыми побочными эффектами.

Побочные эффекты, требующие внимания

(чаще возникают при длительном — более 1 мес. — приеме нитроимидазолов)

ÆÊÒ — нарушение нормальной микрофлоры кишечника с развитием кандидоза.

Кроветворная система — лейкопения, нейтропения.

ÖÍÑ — нарушения координации движений, судороги (редко) и раздражение периферических нервов (чувство жжения, онемения конечностей).

Флебит, тромбофлебит (после в/в введения).

Побочные эффекты, требующие внимания, если они беспокоят пациента или долго продолжаются

ÖÍÑ — головная боль, головокружение, нарушение сна.

ÆÊÒ — сухость и неприятные ощущения во рту, нарушение вкуса, воспалительная реакция со стороны околозубных тканей, кандидоз полости рта, тошнота, рвота, анорексия.

Кожно-аллергические — сыпь, кожный зуд.

Фотодерматит (при наружном применении).

При интравагинальном применении — зуд, жжение во влагалище, отек вульвы, появление или усиление выделений.

Окрашивание мочи в темный цвет за счет свойств метаболитов.

Литература

1.Белоусов Ю.Б., Шатунов С.М. Антибактериальная химиотерапия. М.: Ремедиум, 2001; 473 с.

Указатель описаний ЛС

Бродимоприм*

Диаверидин*

Метиоприм*

Орметоприм*

Пириметамин

Тетроксоприм*

Триметоприм

Производные диаминопиримидина — синтетические антимикробные ЛС. В России зарегистрированы два — пириметамин и триметоприм.

Диаминопиримидины применяются для лечения бактериальных или протозойных инфекций. Значение вышеназванных ЛС для лечения инфекций в монотерапии ограничено.

Учитывая особенности механизма действия, диаминопиримидины успешно используются в комбинированной терапии как потенциаторы действия сульфаниламидов (по принципу "двойной" мишени) в фиксированных лекарственных формах.

Диаминопиримидины могут также потенцировать активность антимикробных ЛС других классов: наибольшее значение для медицинской практики имеет потенцирование действия рифампицина, дапсона и противомалярийных ЛС.