Материал: Яковлев В.П., Яковлев С.В. Рациональная антимикробная фармакотерапия

Пириметамин более активен в отношении редуктазы дигидрофолиевой кислоты простейших — плазмодиев малярии, токсоплазм, лейшманий, а триметоприм является более активным ингибитором ферментов бактерий.

Редуктазы дигидрофолиевой кислоты клеток человека слабо чувствительны к производным диаминопиримидина, и для подавления активности фермента необходимо длительное воздействие высоких концентраций, которые не достигаются при применении терапевтических доз ЛС.

Диаминопиримидины влияют как на бесполые, так и на тканевые формы плазмодиев, повреждают гамонты всех видов плазмодиев, могут блокировать спорогенез в организме комара, действуют на жгутиковые формы лейшманий.

Устойчивость к диаминопиримидинам у микроорганизмов (бактерий и простейших) развивается достаточно быстро.

Фармакокинетика

Диаминопиримидины хорошо всасываются из ЖКТ при приеме внутрь, характеризуются высокой биодоступностью, хорошо проникают в органы, ткани, биологические жидкости, проходят гистогематические барьеры, проникают в грудное молоко, метаболизируются в печени, выводятся преимущественно почками.

Место в антимикробной терапии

Показания

Инфекции мочевыводящих путей (неосложненные).

Малярия.

Пневмоцистоз.

Токсоплазмоз.

Диаминопиримидины в монотерапии

применяются ограниченно. Область их применения определяется преимущественной активностью (антимикробной или антипротозойной) и особенностями фармакокинетики.

Пириметамин применяется для лечения и профилактики малярии и для лечения токсоплазмоза, однако при протозойных

инфекциях диаминопиримидины рекомендуется сочетать с сульфаниламидами.

Диаминопиримидины применяются в комбинации (чаще в фиксированных лекарственных формах) с другими антимикробными ЛС:

с сульфаниламидами для лечения:

—бактериальных инфекций;

—лекарственно-устойчивой малярии (а также для ее профилактики);

—пневмоцистной пневмонии (а также для ее профилактики);

токсоплазмоза;

с дапсоном для лечения пневмоцистной пневмонии;

с рифампицином для предотвращения развития устойчивости к рифампицину, в первую очередь у стафилококков и туберкулезной палочки.

Противопоказания

Гиперчувствительность.

Беременность.

Кормление грудью.

Применение у детей до трех месяцев.

Заболевания кроветворной системы.

Нарушения функции почек.

Особенности применения

Гиперчувствительность

Является перекрестной ко всем диаминопиримидинам. Применять с осторожностью у пациентов с аллергическими реакциями в анамнезе.

Влияние на кроветворную систему

Во время лечения рекомендуется принимать препараты фолиевой кислоты, витамин В12 , обильное питье. Лейкопения и цитопения, к которым может привести применение диаминопиримидинов, повышают риск развития инфекций, замедляя заживление раневых поверхностей, способствуют появлению кровоточивости десен. Необходимо контролировать появление сыпи, ангины, бледности кожных покровов, глоссита, пурпуры. С осторожностью назначать совместно с ЛС, угнетающими кроветворение.

Нарушение функции почек

Применять с осторожностью, так как возможно нарушение функции почек.

Нарушение функции щитовидной железы

Применять с осторожностью, так как возможно нарушение функции щитовидной железы.

Беременность

По действию на плод ЛС относятся к категории С (по классификации FDA): применение этих ЛС при беременности не рекомендуется; исключением являются лече- ние токсоплазмоза, профилактика и лече- ние пневмоцистной пневмонии у пациентов группы риска (иммунодефицит, ВИЧ-ин- фицированные, пациенты со СПИДом).

Кормление грудью

На период применения ЛС грудное вскармливание следует отменить, молоко сцеживать и уничтожать.

Дети до трех месяцев

Противопоказания связаны с риском гематологических нарушений; исключением является применение у новорожденных для лечения токсоплазмоза, профилактики и лечения пневмоцистной пневмонии (у матерей ВИЧ-инфицированных, больных СПИДом, при других иммунодефицитных состояниях). В этих случаях диаминопиримидины следует назначать в комбинированной терапии с сульфаниламидами.

С осторожностью применять при нали- чии в анамнезе судорог.

Взаимодействия

Нежелательные сочетания

Варфарин.

Даунорубицин.

Метотрексат.

Хинидин.

Цитозин-арабинозид.

Цитостатики.

Диаминопиримидины повышают риск:

антикоагулянтной активности варфарина;

миелосупрессии при применении с антифолиевыми ЛС и цитостатиками (даунорубицином, цитозин-арабинозидом);

нефротоксического действия при одновременном применении с циклоспорином;

судорожных реакций (особенно у детей) при заболеваниях ЦНС, на фоне лейкопении, при сочетании с метотрексатом.

Отрицательные взаимодействия наиболее характерны для пириметамина по сравнению с триметопримом.

Диаминопиримидины повышают антимикробную активность сульфаниламидных и противомалярийных ЛС.

Побочные эффекты

Кожно-аллергические: кожная сыпь, кожный зуд.

Гематологические: анемия мегалобластная и фолиеводефицитная, лейкопения, цитопения, агранулоцитоз и др.

ÆÊÒ: боль в животе, тошнота, рвота, диарея, атрофический глоссит и др.

ÖÍÑ: вялость, головная боль, лихорадка, полиневриты.

Мочевыводящая система: кристаллурия, особенно при кислой реакции мочи или при длительном применении высоких доз ЛС.

Органы дыхания (очень редко): легоч- ные инфильтраты типа аллергического или эозинофильного альвеолита (первые симптомы — кашель, одышка).

Литература

1.Белоусов Ю.Б., Шатунов С.М. Антибактериальная химиотерапия. М.: Ремедиум, 2001; 473 с.

2.Информация о лекарственных средствах для специалистов здравоохранения. Противомикробные и противовирусные лекарственные средства. М.: РЦ Фарммединфо, 1998. Вып. 3, 357—360.

3.Падейская Е.Н. Комбинированные антибактериальные препараты на основе производных сульфаниламида и диаминопиримидина. Новые лекарственные препараты. Сб. трудов ВНИХФИ. М., 1991; 94—104.

4.Darrell J. H., Garrod L.P., Waterworth P.M. Trimetoprim: laboratory and clinical studies. J Clin Path 1968; 21: 202—209.

биологические жидкости, проходят гистогематические барьеры (в том числе плаценту), диффундируют в СМЖ (сульфаметаксазол — 14—30%, триметоприм — 30—50%) и амниотическую жидкость, в грудное молоко, биотрансформируются â

печени; их метаболиты не активны. Выводятся почками неизмененными (сульфаметоксазол — 20—40%, триметоприм — 80— 90%); сульфаметоксазол реабсорбируется в канальцах, триметоприм — нет. Период полуабсорбции (Т1/2) в крови при недостаточности функции почек: сульфаметоксазол — 20—50 ч, триметоприм — 20—50 ч. Для каждого ЛС этой группы особенности фармакокинетики определяются свойствами сульфаниламида или диаминопиримидина, входящих в состав комбинации.

 таблице 32 представлены фармакокинетические параметры сульфаметоксазола и триметоприма, входящих в состав наиболее широко применяемого комбинированного препарата — ко-тримоксазола. Наблюдается хорошее совпадение ряда показателей фармакокинетики обоих составных частей комбинации.

Место в антимикробной терапии

Показания

Бактериальные инфекции:

мочевыводящих путей;

дыхательных путей1;

уха, придаточных пазух2;

острые кишечные;

брюшной тиф2, сальмонеллезы;

бруцеллез;

местная гнойная;

нокардиоз, актиномикоз.

1 В последние годы применение лимитируется высоким уровнем устойчивости S. pneumoniae.

2В настоящее время в России отмечается высокий уровень устойчивости Shigella spp. к сульфаниламидам.

Протозойные инфекции:

пневмоцистная пневмония;

токсоплазмоз;

малярия (тропическая), лекарственноустойчивая.

Комбинированные ЛС являются средствами лечения первого ряда при следующих заболеваниях: пневмоцитоз, токсоплазмоз, нокардиоз, актиномикоз, лекар- ственно-устойчивая малярия, инфекция, вызванная S. maltophilia; кроме того, показаниями для назначения ЛС могут служить легкие и среднетяжелые формы бактериальных инфекций мочевыводящих путей, простатит, острые кишечные инфекции, стафилококковая инфекция (метициллинорезистентные штаммы) в комбинированной терапии с фторхинолонами или рифампицином.

В качестве альтернативных средств комбинированные препараты могут применяться при мягком шанкре, хламидийной инфекции (в первую очередь урогенитальной), инфекции кожи и мягких тканей, костей, суставов, синусите, брюшном тифе и паратифах, холере, бруцеллезах.

Для профилактики лекарственно-устой- чивой малярии в регионах риска применяют сульфаниламиды сверхдлительного действия, предпочтительнее в сочетании с пириметамином.

Противопоказания

Гиперчувствительность к сульфаниламидам и диаминопиримидинам.

Беременность.

Кормление грудью.

Применение у детей до трех месяцев.

Заболевания кроветворной системы.

Недостаточность функции почек и печени.

Тяжелая декомпенсация сердечной деятельности.

Особенности применения

(см. "Сульфаниламиды", и "Диаминопиримидины")

Комбинированные ЛС с осторожностью применяют при:

нарушении функции щитовидной железы, т. к. возможно усиление нарушения функции;

гиперкалиемии; необходимо контролировать содержание калия в сыворотке крови (особенно при длительных курсах), поскольку существует риск гиперкалиемии у пожилых пациентов, при применении калийсберегающих диуретиков и препаратов калия, при нарушении выделительной функции почек;

недостатке фолиевой кислоты.

Симптомы недостатка фолиевой кислоты:

нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения;

нарушения функции ЖКТ (тошнота, рвота, анорексия, диарея, стоматит и др.);

гипотрофия;

нарушение сперматогенеза.

Ñцелью профилактики назначают фолиниевую кислоту (кальция фолинат, лейковорин) и витамин В6.

Взаимодействия

Нежелательные сочетания

(см. "Сульфаниламиды" и "Диаминопиримидины")

Вследствие снижения разовых и курсовых доз в комбинированных ЛС риск нежелательных реакций в связи с отрицательным взаимодействием для ряда комбинаций может быть снижен. Следует учитывать влияние компонентов комбинированных ЛС на кроветворную систему, что повышает риск побоч- ных гематологических реакций при применении с другими ЛС с гематотоксичностью.

Побочные эффекты

(см. "Сульфаниламиды" и "Диаминопиримидины")

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, крапивница, синдром Стивенса— Джонсона, синдром Лайелла.

Метаболические нарушения: гиперкалиемия, гипогликемия.

Нарушение функции щитовидной железы.

Гематологические нарушения: нейтропения, тромбоцитопения, анемия.

Мочевыводящая система: кристаллурия, гематурия, интерстициальный нефрит, некроз почечных канальцев.

ÆÊÒ: тошнота, рвота, диарея, холестаз.

Литература

1.Белоусов Ю.Б., Шатунов С.М. Антибактериальная химиотерапия. М.: Ремедиум, 2001; 473 с.

2.Информация о лекарственных средствах для специалистов здравоохранения. Противомикробные и противовирусные лекарственные средства. М.: РЦ Фарммединфо, 1998; Вып. 3, 277—299, 357—360.

3.Лайнг A. Комбинации антагонистов 4- аминобензойной кислоты с ингибиторами дигидрофолатдегидрогеназы при лечении малярии. Бюлл. всемир. организ. здравоохр., 1975; 50 (3—4), 235—238.

4.Лопатин А.С., Станковская И.М. Побоч- ные реакции при терапии комбинированными препаратами типа сульфаметоксазол/триметоприм. Экспериментальная и клиническая химиотерапия вирусных и бактериальных инфекций. Сб. трудов ВНИХФИ., 1987; 118—122.

5.Падейская Е.Н. Комбинированные антибактериальные препараты на основе производных сульфаниламида и диаминопиримидина. Новые лекарственные препараты. Сб. трудов ВНИХФИ., М., 1991; 94—104.

6.Падейская Е.Н. Новый препарат сульфатон в комбинированной терапии инфекций производными сульфаниламида и диаминопиримидина. Антибиотики и химиотерапия., 1989; 34 (9): 657—662.

7.Практическое руководство по антиинфекционной терапии. Под ред. Л.С. Стра- чунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. М.: Боргес, 2002; 384 с.

8.Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. М.: 2002; Вып. 9, 1504 с.

9.Руководство по инфекционным болезням. Под ред. Ю.В. Лобзина, А.П. Казанцева. С.-Петербург: Комета, 1996; 715 с.

10.Холодов Л.Е., Яковлев В.П. Клиническая фармакокинетика. М.: Медицина, 1985; 463 с.