Материал: Яковлев В.П., Яковлев С.В. Рациональная антимикробная фармакотерапия

Антимикробная активность диоксидина существенно повышается в анаэробных условиях (òàáë. 36).

Механизм действия

Механизм действия ди-N-окисей хиноксалина принципиально отличается от механизма действия других антимикробных ЛС. Их биологическая активность связана с наличием в молекуле двух N→O групп, характеризующихся высокой реакционной способностью и свойством активировать в организме в условиях анаэробиоза свободнорадикальные процессы.

Бактерицидное действие ЛС обусловлено повреждением биосинтеза ДНК микробной клетки, нарушением процесса ее деления и развитием необратимых структурных изменений в нуклеоиде и цитоплазме.

Активность производных ди-N-окиси хиноксалина повышается в анаэробных условиях, что объясняет их высокую активность в отношении анаэробных микроорганизмов.

Активация свободнорадикальных процессов в анаэробных условиях, в том числе у макроорганизма, по-видимому, определяет и ряд токсикологических свойств ЛС, а именно: мутагенное действие не только у бактерий, но и у человека и, возможно, повреждающее действие на клетки коркового слоя надпочечников.

Резистентность

К диоксидину может развиваться резистентность микробов in vitro. В клинике

возможно развитие резистентности к ЛС условно-патогенных возбудителей гнойных инфекций. Однако, несмотря на почти 30-летний опыт применения в медицинской практике, она пока не имеет клиниче- ского значения.

Фармакокинетика, показания, противопоказания, предостережения, особенности применения диоксидина у разных категорий пациентов, лекарственные взаимодействия и побочные эффекты — см. Раздел Ш.

Место в антимикробной терапии

Показания

Диоксидин для системного применения используют только у взрослых пациентов â

качестве резервного ЛС (при неэффективности и непереносимости менее токсичных антибиотиков, а также невозможности их применения по каким-либо другим причи- нам) при тяжелых формах инфекций:

нижних отделов дыхательных путей (гнойный плеврит, эмпиема, абсцесс легкого);

интраабдоминальных;

кожи и мягких тканей (флегмоны, гнойные посттравматические, послеоперационные и ожоговые раны);

раневой и ожоговой инфекций (местно).

Клиническое значение диоксидина для системного применения обусловлено его активностью в отношении штаммов бактерий, устойчивых к ЛС других антибактериальных групп, и эффективностью при различных гнойных инфекциях, вызванных устойчивыми, в том числе полирезистентными, штаммами бактерий.

Указатель описаний ЛС

Другие антибактериальные ЛС (и их комбинации) используются, в основном, в виде форм для местного применения при широком круге заболеваний:

Инфекционные заболевания глаз

Блефарит

Хирургические инфекции

Раневая инфекция

Инфекции верхних дыхательных путей и ЛОР-органов

Наружный диффузный отит

Перихондрит ушной раковины

Рожистое воспаление наружного уха

Острый синусит

Инфекционные заболевания глаз

Блефарит

Конъюктивиты хламидийные

Рифампицин

Стрептомицин

Этамбутол

ЛС второго ряда (резервные)

Амикацин

Канамицин

Капреомицин

Ломефлоксацин

Моксифлоксацин

Офлоксацин

Протионамид

Рифабутин

Циклосерин

Этионамид

Антимикробная активность

Ряд ЛС (производные ГИНК, аминосалициловая кислота, этамбутол, тиоацетазон) действуют преимущественно на микобактерии туберкулеза; некоторые из них (производные гидразида изоникотиновой кислоты) действуют также на микобактерии лепры. Другие ЛС (аминогликозиды, рифамицины, фторхинолоны), применяемые для лечения туберкулеза, обладают широким антимикробным спектром, включающим различные грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы, и широко используются для лечения разных инфекций, не вызываемых микобактериями. Активность капреомицина и циклосерина в отношении других микроорганизмов не имеет практического значения, так как показания к их применению ограничены туберкулезом.

Самой высокой активностью в отношении микобактерий туберкулеза (МБТ) обладают изониазид и рифампицин.

тойчивости значительно замедляется как к самой аминосалициловой кислоте, так и к другим противотуберкулезным ЛС.

Резистентность

Развитие резистентности МБТ к противотуберкулезным ЛС зависит от продолжительности их применения, режима лече- ния, дозы; правильный подбор комбинаций ЛС с учетом их синергизма и фармакокинетики замедляет развитие устойчивости.

Первичная устойчивость МБТ к изониазиду встречается у 32% впервые выявленных больных туберкулезом. Резистентность МБТ к изониазиду может быть слабой (до 1 мг/л), средней (до 10 мг/л) и высокой (до 25 мг/л).

Устойчивость МБТ к пиразинамиду при комплексной терапии практически не наблюдается.

Резистентность к этамбутолу развивается медленно. Встречается у 0,5—1,5% впервые выявленных пациентов с туберкулезом и у 2,5—4% длительно лечившихся пациентов.

Первичная устойчивость к протионамиду встречается в 1,4-7,8% случаев. Перекрестная устойчивость отмечается только с тиацетазоном. В условиях монотерапии устой- чивость микобактерий туберкулеза к протионамиду достигает через 2 месяца 32%, а через 4 месяца — 82%. При комбинированной химиотерапии, особенно в сочетании со стрептомицином, развитие устойчивости МБТ к протионамиду значительно уменьшается (до 15% через 5 месяцев).

Первичная лекарственная устойчивость к циклосерину наблюдается в 10% случаев. При комплексной терапии случаев лекарственной устойчивости к этому ЛС отмече- но не было.

Первичная устойчивость к аминосалициловой кислоте встречается редко и составляет 1,2—2,3%. При лечении в течение 2— 3 месяцев устойчивость МБТ к аминосалициловой кислоте наблюдается в 15,4% слу- чаев, через 6 месяцев — в 30%, через 1 год

– в 70%. При сочетании аминосалициловой кислоты с изониазидом, стрептомицином, канамицином и другими ЛС развитие ус-

Фармакокинетика

Большинство противотуберкулезных ЛС хорошо всасываются в ЖКТ. Исключение составляют аминогликозиды (стрептомицин, канамицин, амикацин) и капреомицин, которые не всасываются при приеме внутрь и применяются только парентерально.

Многие ЛС хорошо распределяются в организме, проникая в большинство тканей и биологических жидкостей. Особенно высокой проникающей способностью обладают производные ГИНК. Изониазид создает терапевтические концентрации в спинномозговой, плевральной, асцитиче- ской жидкостях, что обусловливает его применение при туберкулезе любой локализации. Хорошей способностью проникать в полости и инкапсулированные образования обладают этионамид, протионамид и пиразинамид. Последние три ЛС не утрачивают активности в кислой среде казеозных масс. Высокий объем распределения характерен для этамбутола, рифамицинов, фторхинолонов, аминогликозидов.

Изониазид создает наиболее высокие внутриклеточные концентрации (в 50 раз превышают внеклеточные). Концентрации этамбутола внутри клеток превышают внеклеточные в 2 раза.

Метаболизм противотуберкулезных ЛС происходит преимущественно в печени. Скорость ацетилирования изониазида является генетически детерминированной. Выделяют три типа ацетиляторов изониазида: быстрые ацетиляторы (I тип), медленные ацетиляторы (II тип) и медленные ацетиляторы с ускоренной экскрецией препарата (III тип). Рифамицины (особенно рифампицин) являются индукторами микросомальных ферментов системы цитохрома P-450 и способны ускорять метаболизм других ЛС.

Противотуберкулезные ЛС выводятся преимущественно с мочой.