Материал: Яковлев В.П., Яковлев С.В. Рациональная антимикробная фармакотерапия

Место в антимикробной химиотерапии

Основные ЛС используют главным образом при лечении впервые выявленного туберкулеза, вызванного лекарственно-чув- ствительными микобактериями, однако они могут применяться и при лекарствен- но-резистентном туберкулезе в случае низкой степени устойчивости к ним и при наличии синергидных взаимодействий с резервными ЛС. Применение комбинированных ЛС, содержащих комбинации средств I ряда, наиболее оправдано в период амбулаторного лечения или у пациентов с плохой приверженностью лечению.

Резервные ЛС назначают в основном при лекарственно-резистентном туберкулезе, но они могут также использоваться у пациентов с распространенным туберкулезным процессом, массивным бактериовыделением или при непереносимости отдельных основных ЛС.

Противопоказания

Противопоказанием к применению всех противотуберкулезных ЛС является гиперчувствительность, а также следующие заболевания и состояния:

Заболевания ЦНС

Изониазид, циклосерин

Неврит зрительного нерва

Этамбутол

Поражения слуха

Аминогликозиды

Периферические нейропатии

Изониазид

Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки

Аминосалициловая кислота, этионамид, протионамид, тиоацетазон

Беременность

Этионамид, протионамид, фторхинолоны

Кормление грудью

Рифампицин, фторхинолоны

Äåòè

Фторхинолоны

Почечная недостаточность

Пиразинамид, тиоацетазон

Тяжелые заболевания печени

Пиразинамид, производные ГИНК, рифамицины, тиоацетазон, аминосалициловая кислота

Особенности применения

Беременность

Этионамид и протионамид противопоказаны.

Применение аминогликозидов возможно только по жизненным показаниям, так как они могут вызывать нефротоксиче- ский и ототоксический эффекты у плода. Есть сообщения о врожденной глухоте у детей, матери которых получали аминогликозиды.

Использование фторхинолонов не рекомендуется в связи с экспериментальными данными о хондротоксичности.

При применении изониазида следует соблюдать осторожность, так как описаны задержка психомоторного развития, возникновение миеломенингоцеле и гипоспадии, геморрагий (вследствие гиповитаминоза К).

Рифампицин не рекомендуют применять в связи с тератогенным эффектом у животных.

Безопасность применения рифабутина, циклосерина, аминосалициловой кислоты, тиоацетазона, капреомицина не определена.

Кормление грудью

Рифампицин противопоказан. Применения фторхинолонов следует из-

бегать в связи с экспериментальными данными о развитии артропатий у неполовозрелых животных.

Циклосерин, аминосалициловую кислоту, тиоацетазон, капреомицин, рифабутин не следует назначать в связи с отсутствием адекватных данных о безопасности.

Изониазид следует применять с осторожностью. Концентрации ЛС в молоке кормящих матерей аналогичны концент-

рациям в плазме крови. Есть сведения о развитии гепатита и периферических невритов у детей.

Данные о проникновении в грудное молоко этионамида, протионамида и этамбутола отсутствуют.

Пиразинамид проникает в грудное молоко в небольших количествах.

Педиатрия

Фторхинолоны на основании экспериментальных данных детям противопоказаны.

У новорожденных возможно увеличение периода полувыведения изониазида в связи с незрелостью ферментов печени.

Рифампицин назначают новорожденным и недоношенным только по жизненным показаниям.

В связи с отсутствием адекватных данных о безопасности капреомицина его использование детям не рекомендуется.

Этамбутол не рекомендован детям до 2— 3 лет вследствие невозможности адекватного контроля зрения.

Безопасность рифабутина, этионамида, протионамида у детей до 14 лет не установлена. Следует соблюдать осторожность при назначении аминогликозидов недоношенным и новорожденным, так как при их использовании в высоких дозах описаны ступор, вялость, кома, выраженное угнетение дыхания.

Осторожность следует соблюдать при применении циклосерина в связи с высокой токсичностью.

Гериатрия

Рифамицины следует применять с осторожностью в связи с возможными возрастными изменениями функции печени.

Пожилым людям может потребоваться снижение дозы этамбутола, капреомицина, циклосерина и фторхинолонов.

При применении фторхинолонов у пожилых увеличивается риск разрывов сухожилий.

При применении аминогликозидов необходимо контролировать слух, так как его нарушение у лиц пожилого возраста возможно даже при нормальной функции по- чек.

Нарушения функции почек

При почечной недостаточности рекомендуется избегать применения ЛС, оказывающих нефротоксическое действие (стрептомицин, канамицин, амикацин, капреомицин). У пациентов с почечной недостаточностью значительно увеличивается периода полувыведения аминогликозидов; их дозы необходимо рассчитывать на основании клиренса креатинина, и, по возможности, проводить терапевтический лекарственный мониторинг.

При почечной недостаточности может потребоваться коррекция доз фторхинолонов, этамбутола, капреомицина (возрастание риска нефротоксичности).

Риск токсичности изониазида повышается при клиренсе креатинина меньше 10 мл/мин.

В связи с кумуляцией и риском нейротоксичности циклосерин противопоказан при клиренсе креатинина < 50 мл/мин.

При тяжелых заболеваниях почек противопоказан пиразинамид, тиацетазон, следует избегать применения аминосалициловой кислоты.

Нарушения функции печени

При тяжелых нарушениях функции пече- ни возрастает риск гепатотоксичности изониазида. Он противопоказан больным с токсическими гепатитами, связанными с применением ГИНК, в анамнезе.

При тяжелых заболеваниях печени противопоказаны пиразинамид, производные ГИНК, рифамицины, тиоацетазон, аминосалициловая кислота.

Побочные эффекты

Побочные эффекты развиваются примерно у 10% пациентов, получающих противотуберкулезные ЛС. Наиболее характерные из них:

Аминогликозиды

Нефротоксичность, ототоксичность

Фторхинолоны

Поражения ЖКТ Нейротоксичность

Рифамицины

Гепатотоксичность

Изониазид

Нейротоксичность

Гепатотоксичность

Аминосалициловая кислота

Поражения ЖКТ

Пиразинамид

Повышение уровня трансаминаз Гиперурикемия

Этамбутол

Поражения зрения

Этионамид, протионамид*

Нейротоксичность Поражения ЖКТ

Циклосерин

Нейротоксичность

*Протионамид менее токсичен, чем этионамид. Побочные эффекты протионамида наблюдаются у 20%, этионамида — у 30% пациентов

Взаимодействия

Ðèñê гепатотоксичности повышается при сочетании:

протионамида с рифампицином,

изониазидом тиациетазона с изониазидом,

рифампицином, пиразинамидом

Ðèñê нейротоксичности повышается при сочетании:

протионамида с изониазидом, циклосерином тиациетазона с изониазидом

Нежелательно назначение следующей комбинации в связи с антагонизмом на микробном и фармакокинетическом уровнях:

этамбутол с протионамидом, этионамидом

Устанавливаются ограничения в отношении следующих комбинаций при сопутствующих заболеваниях ЦНС, печени, по- чек, глаз (касаются в основном доз ЛС):

изониазид с пиразинамидом изониазид с рифампицином изониазид со стрептомицином изониазид с этамбутолом.

Фармакокинетика

Все полиены практически не всасываются при приеме внутрь и при местном применении.

При в/в введении амфотерицин В проникает во многие органы и ткани (легкие, пе- чень, почки, надпочечники, мышцы и др.) и жидкости организма (плевральную, перитонеальную, синовиальную и внутриглазную). Липосомальный амфотерицин В создает более высокие пиковые концентрации в крови, чем стандартный. Площадь под фармакокинетической кривой липосомального амфотерицина В также больше, чем у стандартного препарата. Липосомальный амфотерицин В практически не проникает в ткань почек (поэтому менее нефротоксичен) и обладает более выраженными кумулятивными свойствами.

Ò1/2 амфотерицина В (24—48 ч) при дли-

Азолы

Азолы являются наиболее многочисленной группой синтетических антимикотиков, включающей ЛС для системного и местного применения.

Антимикробная активность

Азолы обладают широким спектром противогрибковой активности. Системные азолы

тельном применении за счет кумуляции в тканях может увеличиваться до 2 недель. Более подробные сведения о фармакокинетике амфотерицина В представлены в Разделе III.

Место в антимикробной терапии

Полиены для местного применения (нистатин, натамицин) используют преимущественно для лечения поверхностного кандидоза кожи и слизистых оболочек. Несмотря на выраженную токсичность, амфотерицин В до сих пор широко применяется для лечения тяжелых инвазивных микозов. Широкое использование менее токсичного липосомального амфотерицина В ограни- чено высокой стоимостью; его назначают только при невозможности применения, токсичности или неэффективности стандартного ЛС.

активны в отношении большинства основных возбудителей поверхностных и инвазивных микозов (òàáë. 37). Азольные антимикотики неактивны против зигомицетов (Mucor spp., Rhizopus spp. и др.) и некоторых других редко встречающихся микромицетов (например,

Rhodotorula spp., Trichoderma spp. и пр.). Азолы, используемые местно, проявля-

ют активность преимущественно в отно-