Материал: Яковлев В.П., Яковлев С.В. Рациональная антимикробная фармакотерапия

шении Candida spp., дерматомицетов (Trichophyton, Microsporum è Epidermophyton spp.) è M. furfur. Действуют на ряд других грибов, вызывающих поверхностные микозы. К ним чувствительны также некоторые грамположительные кокки и коринебактерии. Клотримазол умеренно активен в отношении некоторых анаэробов (бактероиды, G. vaginalis) и трихомонад.

Вторичная резистентность при использовании азолов развивается редко.

Механизм действия

Азолы ингибируют цитохром Р450-зависи- мую 14α деметилазу, катализирующую превращение ланостерола в эргостерол — основной структурный компонент грибковой мембраны; при этом создается преимущественно фунгистатический эффект. ЛС для местного применения могут создавать высокие локальные концентрации, действуя фунгицидно и в отношении некоторых грибов.

Фармакокинетика

Лекарственные средства системного применения

Азолы системного применения хорошо всасываются в ЖКТ (òàáë. 38). Флуконазол, вориконазол и итраконазол применяются внутрь и парентерально, кетоконазол — только внутрь. Для всасывания кетоконазола и итраконазола необходим достаточный уровень кислотности желудочного содержимого, поскольку эти не растворимые в воде ЛС в кислой среде превращаются в хорошо растворимые

гидрохлориды. На всасывание флуконазола и вориконазола уровень рН в желудке не влияет. Вследствие высокой биодоступности флуконазола при приеме внутрь его концентрации в плазме крови при пероральном и парентеральном применении существенно не различаются. Вориконазол отличается нелинейной фармакокинетикой: при удвоении дозы площадь под фармакокинетической кривой увеличивается в 4 раза.

Флуконазол и вориконазол относительно равномерно распределяются в организме, создавая высокие концентрации в различ- ных органах, тканях и секретах. Флуконазол хорошо проникает через гематоэнцефалический и гематоофтальмический барьеры. Уровни флуконазола в СМЖ у пациентов с грибковым менингитом составляют 52—85% от концентрации в плазме крови. Итраконазол и кетоконазол плохо проходят через ГЭБ и создают очень низкие концентрации в СМЖ.

Итраконазол проникает преимущественно в органы и ткани с высоким содержанием жира (печень, почки, большой сальник). Способен накапливаться в коже, включая эпидермис, ногтевых пластинках, легочной ткани, генитальном тракте, где его концентрации почти в 7 раз выше, чем в плазме. В воспалительных экссудатах уровни итраконазола в 3,5 раза превышают плазменные.

Все системные азольные ЛС, кроме флуконазола, метаболизируются в печени.

Кетоконазол, вориконазол и итраконазол выводятся преимущественно через ЖКТ. Итраконазол частично выделяется с секретом сальных и потовых желез кожи. Флуконазал выводится почками преиму-

щественно в неизмененном виде. При гемодиализе итраконазол не удаляется из организма, концентрации флуконазола в плазме снижаются в 2 раза.

Лекарственные средства местного применения

Азолы практически не всасываются при нанесении на кожу, при интравагинальном введении всасываются на 3—10%. Создают высокие и достаточно стабильные концентрации в эпидермисе и нижележащих слоях кожи, превышающие МПК для основных возбудителей микозов кожи; длительно сохраняются в кожных структурах: например, Т1/2 бифоназола из кожи 19—32 ч).

Место в антимикробной терапии

Показания

Флуконазол — поверхностный и инвазивный кандидоз, криптококкоз, системный трихоспороноз и малассезиоз, дерматомикозы; применяется также при эмпирической противогрибковой терапии и профилактике инвазивных микозов.

Вориконазол — инвазивный аспергиллез, кандидоз, фузариоз и псевдоаллешериоз; применяется также при эмпирической противогрибковой терапии.

Итраконазол — дерматомикоз (ЛС выбора), поверхностный и инвазивный кандидоз, аспергиллез и криптококкоз (альтернативное ЛС).

Кетоконазол — поверхностный кандидоз и дерматомикозы (ввиду довольно высокой токсичности, нестабильной биодоступности и высокого потенциала лекарственных взаимодействий в значительной степени утратил свое значение после введения в клиническую практику флуконазола и итраконазола).

Азолы для местного применения — поверхностный кандидоз, дерматомикозы (при онихомикозах малоэффективны).

Противопоказания

См. также Раздел III.

Гиперчувствительность к ЛС группы азолов.

Беременность (ЛС системного действия).

Кормление грудью (ЛС системного действия).

Нарушение функции печени (итраконазол, кетоконазол).

Данные о перекрестной аллергии ко всем азолам отсутствуют, однако у пациентов с аллергией на один из азолов другие ЛС данной группы следует применять с осторожностью.

Особенности применения

Беременность

ЛС системного действия в период беременности и кормления грудью противопоказаны. ЛС интравагинального введения не следует применять в первом триместре беременности. При наружном использовании следует соблюдать осторожность. В период лечения системными ЛС и в течение нескольких недель после его завершения женщины детородного возраста должны пользоваться надежными методами контрацепции.

Адекватные исследования безопасности азолов при беременности у людей не проводились. Имеются данные о тератогенном и эмбриотоксическом действии у животных. Кетоконазол может нарушать синтез эстрогенов.

Кормление грудью

Азолы проникают в грудное молоко. Наиболее высокие концентрации (близкие к уровню в плазме крови) создает флуконазол.

Нарушение функции печени

Применение итраконазола и кетоконазола противопоказано, так как возможна их кумуляция и развитие токсических эффектов. Вориконазол больным с печеночной недостаточностью можно назначать только в случаях, когда ожидаемая польза превосходит потенциальный риск (необходима коррекция дозы).

Особенности применения в педиатрии, гериатрии и у других категорий больных см. в Разделе III.

Взаимодействия

Нежелательные сочетания

Для системных азолов1

Рифампицин.

Изониазид.

Терфенадин.

Астемизол.

Цизаприд.

Хинидин.

Пимозид.

Пероральные антидиабетические ЛС.

Непрямые антикоагулянты группы кумарина.

Недопустимые сочетания

Азолы для системного применения обладают высокой потенциальной способностью вступать в лекарственные взаимодействия, в наибольшей степени — кетоконазол, в наименьшей — флуконазол.

Биодоступность кетоконазола и итраконазола уменьшается под влиянием ЛС, снижающих кислотность в желудке (антациды, сукральфат, холиноблокаторы, Н2- блокаторы, ингибиторы протонной помпы, диданозин).

Все ЛС (в наименьшей степени флуконазол) являются ингибиторами цитохрома Р450, поэтому могут нарушать метаболизм в печени других ЛС. При сочетании с пероральными антидиабетическими ЛС существует риск гипогликемии, с антикоагу-

1Клинически значимые взаимодействия отдельных ЛС см. в Разделе III.

лянтами группы кумарина — риск кровотечений. Необходимо контролировать уровень глюкозы в крови и показатели гемостаза (может потребоваться коррекция доз ЛС).

Под влиянием азолов могут увеличи- ваться концентрации в крови терфенадина, астемизола, цизаприда, хинидина и пимозида и повышаться риск тяжелых, потенциально фатальных желудочковых аритмий (сочетание недопустимо).

Концентрации азолов в крови снижаются под влиянием рифампицина и изониазида, что может стать причиной неудачи при лечении.

Побочные эффекты

Общие для системных азолов2

ÆÊÒ — боли в животе, нарушение аппетита, тошнота, рвота, диарея, запор.

ÖÍÑ — головная боль, головокружение, сонливость, нарушения зрения, парестезии, тремор, судороги.

Аллергические реакции — сыпь, зуд, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса—Джонсона (редко).

Гематологические реакции — тромбоцитопения, агранулоцитоз.

Печень — повышение активности трансаминаз, холестатическая желтуха.

Общие для местных азолов1

Êîæà — зуд, жжение, покалывание, гиперемия, отечность, мацерация, шелушение кожи, появление волдырей, аллергические реакции.

2Специфические побочные эффекты отдельных ЛС см. в Разделе III.

В настоящее время разрешено клиническое применение одного ЛС данной группы — каспофунгина, другие (микафунгин, анидулафунгин) проходят клинические испытания.

Антимикробная активность, механизм действия, фармакокинетика, противопоказания, предостережения, взаимодействия, побочные эффекты каспофунгина — см. Раздел III.

Аллиламины

Аллиламины — синтетические антимикотики, применяемые преимущественно для лечения дерматомикозов. Они включают ЛС системного (тербинафин) и местного применения (тербинафин, нафтифин).

Антимикробная активность

Аллиламины обладают широким спектром противогрибковой активности. К ним чувствительны дерматомицеты (Epidermophyton, Trichophyton è Microsporum spp.), M. furfur, Aspergillus spp., C. neoformans, S. schenkii, некоторые Candida spp.,

Место в антимикробной терапии

В настоящее время каспофунгин рассматривается в качестве ЛС выбора для лечения инвазивного кандидоза, альтернативного ЛС — для инвазивного аспергиллеза, резистентного к стандартному лечению.

нарушением синтеза эргостерола. Однако, в отличие от азолов, они блокируют более ранние стадии биосинтеза, ингибируя фермент скваленэпоксидазу, который не относится к системе цитохрома Р450.

Фармакокинетика, противопоказания, предостережения, особенности применения у разных категорий больных, взаимодействия, побочные эффекты — см. Раздел III.

Место в антимикробной терапии

бластомикоза и хромомикоза. Несмотря на широкий спектр активности аллиламинов, прежде всего, их действие на возбудителей дерматомикозов имеет клиниче- ское значение.

Механизм действия

Аллиламины оказывают преимущественно фунгицидное действие, связанное с

аллиламинов являются микозы кожи и ее придатков, обусловленные дерматомицетами (Epidermophyton, Trichophyton è Microsporum spp.) è M. furfur. При ограни- ченном поражении кожи могут использоваться аллиламины для наружного применения, при других вариантах дерматомикозов — тербинафин для приема внутрь. Кроме того, тербинафин используют для лечения хромомикозов.

Включают ЛС системного (гризеофульвин и калия йодид) и местного (аморолфин, циклопирокс) применения.

Фармакокинетика, противопоказания, предостережения, особенности применения у разных категорий больных, взаимодействия, побочные эффекты — см. Раздел III.

Место в антимикробной терапии

ЛС системного действия уступают по эффективности другим группам противогрибковых средств и превосходят их по токсичности, поэтому имеют в настоящее время ограниченное применение. Гризеофульвин — альтернативное ЛС при лече-

нии микозов кожи и ее придатков. Калия йодид используют только для лечения кожного и кожно-лимфатического споротрихоза.

ЛС местного применения назначают при онихомикозах, вызванных дерматомицетами, дрожжевыми и плесневыми грибами.

Литература

1.Anaissie E.J., McGinnis M.R., Pfaller M.A. Clinical mycology. New York, Edinburgh, London, Philadelphia: Churchill Livingstone; 2002.

2.Arikan S., Rex J.H. New agents for treatment of systemic fungal infections. Emerging Drugs 2000; 5(2): 135—60.

3.Dodds E.S., Drew R.H., Perfect J.R. Antifungal pharmacodynamics: review of the literature and clinical application. Pharmacotherapy 2000; 20: 1335—55.

4.Kibbler C.C., Mackenzie D.W.R., Odds F.C.

Principles and practice of clinical mycology. Chichester, New York: John Wiley & Sons; 1996.

5.Luna B., Drew R.H., Perfect J.R. Agents for treatment of invasive fungal infections. Otolaringologic Clinics of North America 2000; 33: 277—99.

6.Rex J.H., Walsh T.J., Sobel J.D., et al. Practice guidelines for the treatment of candidiasis. Clin Infect Dis 2000; 30: 662—78.

7.Richardson M.D., Kokki M. Therapeutic guidelines in systemic fungal infections. 2nd ed. London: Current Medical Literature; 2001.

8.Stevens D.A., Bennet J.E. Antifungal agents. In: Mandell, Douglas, and Bennett’s (eds) Principles and practice of infectious diseases. Fifth ed. Churchill Livingstone; 2000.

9.Sugar A., Lyman C.A. A practical guide to medically important fungi and diseases they cause. Hagerstown: Lippincott— Raven Publishers; 1997.