Материал: Яковлев В.П., Яковлев С.В. Рациональная антимикробная фармакотерапия

Указатель описаний ЛС

Аналоги нуклеотидов Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Теброфен

Флореналь

Производные амантана

Адапромин

Амантадин

Дейтифорин

Римантадин

Тромантадин

ЛС разных групп

Аминокапроновая к-та Аминометилбензойная к-та Арбидол Метисазон Фоскарнет натрия*

Интерфероны Индукторы интерферонов

Для лечения вирусных инфекций применяют противовирусные ЛС различных групп (òàáë. 39), которые избирательно подавляют репродукцию вирусов на различных этапах; при этом жизнедеятельность клеток макроорганизма существенно не нарушается. Последнее условие затрудняет разработку высокоэффективных противовирусных средств, т. к. на внутриклеточном этапе размножения метаболизм вирусов тесно связан с метаболизмом клеток, в которых они паразитируют. Более того, синтез вирусных геномов (транскрипция) и белков (трансляция), их транспорт и сборка новых вирионов осуществляется самими инфицированными клетками. Поэтому основным показателем клинической пригодности противовирусных ЛС служит химиотерапевтический индекс — отношение эффективности ЛС к его токсичности. ЛС, применяемые при лечении ВИЧ (нуклеозидные и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, ингибиторы протеаз), получили название антиретровирусные.

Кроме того, в противовирусной фармакотерапии широко применяют:

интерфероны — группу эндогенных низкомолекулярных белков (молекулярная масса от 15000 до 25000), обладающих противовирусными, иммуномодулирующими и противоопухолевыми свойствами. Альфа-интерфероны являются протеинами и продуцируются, в основном, В-лимфоцитами периферической крови. Бета- и гамма-интерфе- роны являются гликопротеинами и продуцируются соответственно фибробластами и Т-лимфо- цитами;

индукторы интерферонов — группу высоко- и низкомолекулярных природных и синтетических соединений, стимулирующих продукцию эндогенных интерферонов.

Противопоказания

Противопоказанием к применению антиретровирусных ЛС является их индивидуальная непереносимость, для других противовирусных ЛС список противопоказаний следующий:

заболевания печени и почек;

острые или хронические заболевания ЖКТ (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, хронический гастрит в стадии обострения, панкреатит);

тиреотоксикоз;

беременность и период лактации;

тяжелые заболевания ССС (например, острая коронарная недостаточность);

психические заболевания, эпилепсия;

угнетение функции костного мозга, злокачественные новообразования костного мозга, лимфогранулематоз;

индивидуальная непереносимость.

Побочные эффекты

Нарушение функции печени (повышение уровня билирубина и печеночных ферментов в крови).

Нефротоксический эффект (повышение уровня мочевины и креатинина в крови).

Подавление функции костного мозга (анемия, лейкопения, тромбоцитопения).

Поражение ЦНС (головокружение, головная боль, судороги, атаксия, психоз и др.).

Периферическая нейропатия.

Поражение ЖКТ (тошнота, рвота, боль в животе, метеоризм, изъязвление слизистой оболочки желудка, панкреатит).

Гипергликемия и сахарный диабет.

Повышение риска кровотечения у больных с гемофилией.

Кожные аллергические реакции.

Поражение слизистых оболочек.

Интерфероны

Механизм противовирусного действия

Система интерферона — важнейший фактор неспецифического иммунитета. Ее действие направлено на распознавание и удаление чу- жеродной генетической информации, что обусловило использование препаратов интерферона в качестве противовирусных. Интерфероны обладают широким спектром противовирусной активности и не способствуют образованию резистентных форм вирусов. Кроме того, они оказывают иммуномодулирующее действие.

Образование интерферонов начинается с индукции. К индукторам их синтеза относятся геномы РНК-содержащих вирусов на стадии репликации или транскрипции, эндотоксины бактерий и т.д. Под действием интерферонов клетки макроорганизма начинают продуцировать ряд ферментов

(протеинкиназа, 2-5А-синтетаза), которые разрушают информационную РНК вируса и препятствуют ее трансляции в вирусные белки.

Интерфероны

Природные интерфероны

Интерферон альфа

Интерферон бета

Интерферон гамма*

Комбинированные интерфероны

Комплексные интерфероны

Рекомбинантные интерфероны

Интерферон альфа-2а

Интерферон альфа-2b

Интерферон альфа-2с

Интерферон бета-1а

Интерферон бета-1b

Интерферон гамма*

Комбинированные интерфероны

Комплексные интерфероны

Место в клинической практике

Показания

ВИЧ-инфекция

В случае комбинированного применения интерферонов и антиретровирусных ЛС отмечается нормализация иммунологиче- ских показателей и уменьшение остроты течения инфекции более чем в 50% случа- ев; возможно исчезновение сывороточных маркеров заболевания.

Вирусные гепатиты (острые и хронические формы гепатита В, С и D)

Уменьшение интенсивности и продолжительности интоксикации; снижение частоты летальных исходов на 60% (при тяжелых инфекциях); исчезновение маркеров вирусной репликации (HBs и HBe-антиге- нов, специфической ДНК-полимеразы и др.); нормализация уровня сывороточных трансаминаз.

Цитомегаловирусная инфекция (в т.ч. осложняющая трансплантацию органов)

Рассеянный склероз, менингиты и менингоэнцефалиты

Герпес генитальный, герпетический стоматит, опоясывающий лишай

Заметное сокращение длительности рецидивов; уменьшение выраженности боли; удлинение периодов ремиссии у пациентов, полу- чающих иммунодепрессанты; снижение риска развития опоясывающего лишая в 3 раза.

Подострый склерозирующий панэнцефалит

Введение альфа-интерферонов в спинномозговой канал или желудочки мозга характеризуется различной степенью клинического улучшения.

Респираторно-синтициальная инфекция

Внутримышечное введение альфа-интер- ферона детям раннего возраста имеет выраженный клинический эффект.

Кератиты и кератоконъюнктивиты (герпетические и аденовирусные)

Местное применение альфа- и бета-интер- феронов снижает тяжесть и уменьшает длительность заболевания.

Папилломавирусные инфекции

Местное применение альфа-интерферонов приводит к исчезновению папиллом; после удаления папиллом при папилломатозе гортани терапия интерферонами в течение 1,5 лет обеспечивает полное излечение заболевания в 70% случаев.

Генитальные бородавки и остроконечные кондиломы

В 50—100% случаев исчезают через 6—10 недель после начала лечения.

ОРВИ, вызванные рино-, корона- и аденовирусами

Профилактика вирусных инфекций

Экстренная профилактика риновирусных, коронавирусных и аденовирусных инфекций (включая ОРВИ) в группах повышенного риска — у детей и лиц пожилого возраста. Профилактика цитомегаловирусной пневмонии и гепатитов при ВИЧ-ин- фекции или после трансплантации почек и костного мозга.

Противопоказания

Гиперчувствительность.

Тяжелые заболевания ССС.

Тяжелые заболевания печени и почек (декомпенсированный цирроз печени, печеночная и почечная недостаточность).

Заболевания щитовидной железы.

Эпилепсия, психические заболевания.

Беременность и период лактации.

Нарушение кроветворения (лейкопения, тромбоцитопения).

Побочные эффекты

Побочные эффекты могут быть следствием индивидуальной непереносимости (гиперчувствительности), передозировки или длительного применения интерферо-

нов, имеют обратимый характер, а их выраженность зависит от дозы того или иного ЛС.

Гриппоподобный синдром (ухудшение общего состояния, повышение температуры тела, озноб, гипергидроз, слабость, утомляемость, сонливость, апатия, астения, миалгия, артралгия, головная боль).

ССС: транзиторная артериальная гипо- и гипертония, аритмии и тахикардия.

ЦНС: судороги, галлюцинации, головокружения, депрессия, тревожные состояния.

Периферическая нервная система: парестезии, нейропатии, тремор, потеря чувствительности.

ЖКТ: снижение аппетита, тошнота, рвота, боль в животе, вздутие живота, усиление моторики кишечника, изжога.

Кожные покровы: кожные высыпания и зуд, экзантема, крапивница, сухость кожных покровов, выпадение волос, цианоз, периферические отеки.

Изменение лабораторных показателей: лейкопения, тромбоцитопения, снижение уровня гемоглобина и гематокрита; повышение уровня некоторых печеноч- ных ферментов, билирубина и щелочной фосфатазы в сыворотке крови; протеинурия, альбуминурия, повышение уровня мочевины, креатинина и мочевой кислоты в крови (редко).

Механизм противовирусного действия

Индукторы интерферонов обладают широким спектром противовирусной активности, активируют синтез эндогенных интерферонов в различных органах и тканях (крови, кишечнике, печени, головном мозге, лимфоидных органах), оказывают иммуномодулирующее действие.

Полимерные соединения (двуспиральные РНК) способны стимулировать синтез интерферонов в различных клетках, включая клетки мононуклеарно-фагоцитарной системы, гранулоциты, нейтрофилы, клетки эндотелия и фибробласты. При этом лимфоциты (за исключением В-лимфоцитов) продуцируют преимущественно альфа-интерфероны, а фибробласты — бета-интерфероны. Двуспиральные индукторы интерферонов усиливают гуморальный иммунитет, повышая титр сывороточных антител при первичном иммунном ответе, сокращают индуктивный период антителообразования и увеличивают время циркуляции антител. Количество антителообразующих комплексов (АОК) при этом не увеличивается. Двуспиральные индукторы интерферонов оказывают также влияние на клеточный иммунитет, ускоряя РБТЛ, синтез ДНК Т-клетками и образование цитотоксических Т-лимфоцитов и сти-

мулируя активность естественных киллеров. Кроме того, они стимулируют синтез цитокинов, в частности интерлейкина-1 (ИЛ-1) и, возможно, других факторов роста и дифференцировки клеток.

Флуореноны обладают высокой интерферониндуцирующей активностью. При этом синтез интерферонов Т-клетками осуществляется без помощи макрофагов (в отличие от их синтеза на фоне применения двуспиральных РНК).

Многие полифенолы, содержащие альдегидные группы, эффективно подавляют репликацию вирусов. Они способны взаимодействовать с аминогруппами пуриновых и пиримидиновых соединений нуклеиновых кислот вирусов. Среди ЛС этой группы выделяются производные госсипола, которые характеризуются низкой токсичностью и относительно высокой интерферониндуцирующей способностью, ускоряя синтез альфа- и бета-интерферонов в различных клетках.

Индукторы интерферонов

Синтетические соединения

Двухспиральные РНК

Криданимод (акриданоны)

Метилглукамина акридонацетат (акриданоны)

Тилорон (флоуреноны)