Материал: Яковлев В.П., Яковлев С.В. Рациональная антимикробная фармакотерапия

личие токсина C. difficile; если результат этого теста окажется отрицательным, проводят полное исследование, в том числе на

Salmonella spp., Shigella spp., Campilobacter spp., Aeromonas spp., Listeria spp., Yersinia spp., криптоспоридии (микроскопия), вирусы (ротавирусы и цитомегаловирус).

При наличии отсевов на коже (инфильтраты в толще кожи — дермы — любых размеров, возникшие при лихорадке) проводят биопсию одного из образований (обязательно с захватом дермы) для гистологического и микробиологического исследований на наличие бактерий, грибов. Возможно поражение кожи микобактериями. Кроме культурального исследования, проводится микроскопия всех образцов (окраска по Граму, Цилю—Нильсену, калькофлуором белым).

Во всех случаях лихорадки обязательным исследованием является рентгенография грудной клетки. Если очаг инфекции не выявлен, то исследование повторяют через 5 дней при сохраняющейся температуре телa 38°С и выше или при рецидиве лихорадки.

Если и при повторном рентгенологиче- ском исследовании очаг инфекции не определяется, то проводят компьютерную томографию грудной клетки. При обнаружении изменений в легких на компьютерных томограммах, особенно в случаях диффузного поражения или наличия множественных очагов, показано проведение фибробронхоскопии и бронхоальвеолярного лаважа (при этом в анализе крови число тромбоцитов должно быть не менее 50000 в 1 мкл).

Бронхоальвеолярный лаваж обязательно исследуют на наличие опухолевых клеток (цитология мазков), бактерий, включая микобактерии и легионеллы, грибов (кандиды, криптококки, плесневые), Pneumocystis carinii, цитомегаловируса.

Проведение фибробронхоскопии показано в случаях сохранения (температура телa 38°С и выше) или увеличения размеров очага инфильтрации в легких после 5—7 дней лечения.

При сохраняющейся лихорадке неоднократно (2—3 ð/íåä) исследуют кровь на антиген грибов аспергилл — галактоманнан, кандид — маннан. Специфичность теста на галактоманнан составляет 91— 98%, чувствительность — 50—55%. При повторных исследованиях чувствительность теста достигает 90%.

При положительном тесте на галактоманнан проводят компьютерную томографию легких.

Ультразвуковое исследование èëè

компьютерную томографию органов брюшной полости необходимо проводить после абдоминальных вмешательств, а также при упорной лихорадке без нейтропении для исключения (или подтверждения) гепатолиенального кандидоза.

В случаях внезапно развившейся нейтропении или тромбоцитопении, или длительно существующей, необъяснимой нейтропении или тромбоцитопении необходимо проводить исследования на цитомегаловирус, вирус Эпштейна—Барра, особенно у больных лимфосаркомой, лимфогранулематозом, длительно принимавших глюкокортикоиды, при трансплантации костного мозга (аллогенной), трансплантации органов.

Эмпирическая антимикробная терапия инфекционных осложнений при нейтропении

Основные принципы

Назначение антибиотиков при лихорадке или в случае наличия очага инфекции. Сама по себе нейтропения без лихорадки и очага инфекции не является показанием к назначению антибиотиков; системные антимикробные ЛС не назначаются в период нейтропении, если при отсутствии очага инфекции температура тела составляет менее 38°Ñ.

Начальное эмпирическое назначение антимикробных ЛС до получения результатов бактериологического исследования.

Использование на первом этапе эмпири- ческой антимикробной терапии бактерицидных антибиотиков, обладающих широ-

ким спектром антимикробного действия, обязательно включающим грамотрицательные бактерии, в том числе синегнойную палочку.

Антимикробные ЛС назначаются в максимальных или субмаксимальных терапевти- ческих дозах. В период нейтропении, как и при выраженной тромбоцитопении, подкожные и внутримышечные инъекции отменяют, все ЛС вводят внутривенно или внутрь.

Критерии отмены антимикробных ЛС

Критерии отмены антимикробных ЛС следующие (необходимо выполнение всех пунктов):

нормальная температура телa в течение

5 дней (максимально допустимая вечерняя температура не выше 37,3°C);

число лейкоцитов ³ 0,7— 0,8 109/л (подтвержденное двумя анализами крови), свидетельствующее о явной тенденции к "выходу" из агранулоцитоза; появление гранулоцитов в анализе крови;

отсутствие очага инфекции;

отрицательные посевы крови, мочи в случае микробиологически доказанной инфекции.

Если нормализация температуры телa отмечена после назначения противогрибкового ЛС (флуконазола или амфотерицина В), и нет локальных очагов инфекции, то при уровне лейкоцитов 0,8 109 в 1 мкл и более ("выход" из агранулоцитоза) антибиoтики отменяются, а лечение амфотерицином В продолжается до 2 недель.

Комбинации аминогликозидов с бета-лактамaми

Сочетание аминогликозидов с бета-лак- тамными антибиотиками (уреидо- и карбоксипенициллинами или цефалоспоринами III—IV поколений)

Амикацин по 7,5 мг/кг 2 р/сут, в/в (или нетилмицин 2—5 мг/кг/сут

â1—2 введения в/в или тобрамицин 3—5 мг/кг/сут в 1—2 введения в/в или гентамицин 3—5 мг/кг/сут

â1—2 введения в/в) +

Цефоперазон по 2 г 3 р/сут, в/в (или цефоперазон/сульбактам по 4г 2 р/сут

в/в или цефтазидим по 2г 3 р/сут в/в или цефтриаксон 2г 1 р/сут в/в или цефепим по 2 г 2 р/сут в/в) 7—20 дней (см. Критерии отмены антимикробных). Амикацин по 7,5 мг 2 р/сут в/в (или нетилмицин 2—5 мг/кг/сут

â1—2 введения в/в или тобрамицин 3—5 мг/кг/сут в 1—2 введения в/в или гентамицин 3—5 мг/кг/сут

â1—2 введения в/в) +

Мезлоциллин по 4—6 г 4 р/сут в/в (или пиперациллин по 4—6 г 4 р/сут в/в или азлоциллин по 4—6 г 4 р/сут, в/в или пиперациллин/тазобактам по 4,5 г 3 р/сут в/в или тикарциллин/ клавуланат по 3,2 г 4—6 р/сут в/в) 7—20 дней.

Эффективность указанных комбинаций антибиотиков сопоставима. При использовании такого сочетания антибиотиков отмечается более широкий спектр антимикробной активности, синергидное действие в отношении грамотрицательных бактерий, меньшая вероятность селекции резистентности. При инфекционных осложнениях после курсов высокими дозами цитарабина, цитарабина с этопозидом, метотрексатом наиболее эффективна следующая комбинация:

Пиперациллин/тазобактам по 4,5 г 3 р/сут в/в +

Амикацин по 7,5 мг/кг 2 р/сут в/в 7— 20 дней.

Назначать изолированно только аминогликозид или карбокси/уреидопенициллин (например, пиперациллин) не рекомендуется даже в тех случаях, когда выделенный микроорганизм чувствителен к этим антибиотикам, поскольку антимикробная активность одного аминогликозида недостаточна при нейтропении, а к карбокси/ уреидопенициллинам быстро развивается резистентность. Исключением из группы антипсевдомонадных пенициллинов является пиперациллин/тазобактам, который может назначаться в режиме монотерапии.

Из аминогликозидов наиболее часто назначают амикацин. Применение гентамицина и тобрамицина в последнее время ограничено вследствие увеличения числа резистентных штаммов бактерий. Нетил-

монотерапии. Присоединение к ним других антибиотиков оправдано лишь в немногих случаях.

При подозрении на оксациллинорезистентные стафилококки возможно добавление к карбапенемам ванкомицина:

Ванкомицин в/в по 1 г 2 р/сут или по 0,5 г 4 р/сут.

При подозрении на инфекцию, вызванную синегнойной палочкой, целесообразно присоединение амикацина:

Амикацин в/в 15 мг/кг/сут в 2 введения.

Пациентам с непродолжительной нейтропенией (менее 10 дней) в клиниках с низкой частотой псевдомонадных инфекций и высокой чувствительностью грамотрицательных бактерий к ниже указанным антибиотикам возможно проведение монотерапии следующими ЛС:

Пиперациллин /тазобактам в/в по 4,5 г 3 р/сут; Цефоперазон в/в по 2 г 3 р/сут;

Цефоперазон/сульбактам в/в по 4г 2 р/сут 7—20 дней.

Применение ванкомицина

Назначение ванкомицина на первом этапе эмпирической терапии приводит к увели- чению частоты микотических инфекций, возрастанию токсичности. В последнее время за рубежом применение ванкомицина также ограничено из-за увеличения распространенности ванкомицинрезистентных штаммов энтерококка.

Показания к назначению ванкомицина — только случаи микробиологически подтвержденной инфекции, обусловленной грамположительными бактериями, резистентными к оксациллину.

Исключение составляют клиники с высокой частотой регистрации инфекций, вызванных зеленящим стрептококком, где ванкомицин назначается эмпирически одновременно с антибиотиком, применение которого допускается в виде монотерапии (цефтазидим в/в по 2 г 3 р/сут или цефепим в/в по 2 г 2—3 р/сут) или в соче- тании с другими антимикробными ЛС. Кроме того, ванкомицин назначают при подозрении на грамположительную ин-

фекцию, ассоциированную, прежде всего, с венозным катетером, в клиниках с высокой частотой выделения оксациллинорезистентных штаммов стафилококка. В этих случаях предпочтение отдают следующим комбинациям:

Цефтазидим в/в по 2 г 3 р/сут + Ванкомицин в/в по 1 г 2 р/сут (или по 0,5 г 4 р/сут); Цефепим в/в по 2 г 2—3 р/сут +

Ванкомицин в/в по 1 г х 2 р/сут (или по 0,5 г 4 р/сут) 7—20 дней.

Если частота выделения оксациллинорезистентных штаммов стафилококка невелика, то положительный результат достигается при назначении других препаратов, активных в отношении грамположительных бактерий:

Оксациллин в/в по 2 г 6 р/сут; Цефазолин в/в по 2 г 2—3 р/сут; Ампициллин/сульбактам в/в по 1,5— 3 г 4 р/сут 7—20 дней.

Применение

антимикотиков

Необходимость изменения первоначальной схемы лечения определяется, прежде всего, длительностью нейтропении. При длительности нейтропении более 14 дней первоначальная схема лечения может быть эффективна лишь у 32% больных, а необходимость присоединения противогрибковых препаратов возникает более чем у 40%.

До недавнего времени в случае сохранения лихорадки после 72—96 ч антимикробной терапии эмпирическое присоединение противогрибковых препаратов являлось стандартным подходом. В настоящее время противогрибковые ЛС рекомендуют назначать при доказанной грибковой инвазии. Это стало возможным благодаря появлению более совершенных тестов для диагностики инвазивных микозов, в частности, выявлению антигена кандид (маннан) или аспергилл (галактоманнан).

В настоящее время применяют следующую тактику ведения больных с предполагаемой микотической инфекцией:

два раза в неделю при лихорадке, а в период миелотоксического агранулоци-