Материал: Яковлев В.П., Яковлев С.В. Рациональная антимикробная фармакотерапия

тоза — через день берется кровь на предмет обнаружения антигенов грибов (обязательно на галактоманнан);

если тест положительный — проводится компьютерная томография легких;

при наличии в легких очага, характерного для инвазивного аспергиллеза, и обнаружении галактоманнана в крови назна- чается:

Â/â:

Амфотерицин В не менее 1—1,5 мг/кг/сут или липосомальный амфотерицин В 3— 5 мг/кг/сут; Амфотерицин В вводится в 400 мл 5%

раствора глюкозы внутривенно в течение 4 часов.

Липосомальный амфотерицин В вводится в 5% растворе глюкозы (концентрация раствора для инфузии составляет от 2 до 0,2 мг/мл препарата) внутривенно в течение 30— 60 мин.

Если невозможно исследовать галактоманнан в динамике, то исследование на антиген аспергилл следует проводить при пневмонии, особенно в случаях появления нового очага в легких на фоне лечения антибиотиками или увеличения в размерах уже имеющегося очага. В случае положительного результата назначаются вышеуказанные ЛС.

Назначение противогрибковых ЛС в терапевтических дозах проводится в тех случаях, когда при стойкой лихорадке выявляются кандиды в посевах, взятых из областей (локусов), не граничащих между собой (например, рост кандид одновременно в посевах из зева и влагалища или зева и мочи). В этих случаях в соответствии с результатами теста на чувствительность назначается антимикотик:

Флуконазол перорально или в/в не менее 400 мг/сут ежедневно 14—18 дней; Амфотерицин В в/в 0,7—0,8 мг/кг/сут, длительность инфузии не менее 4 ч 4— 18 дней.

Если в клинике невозможно провести адекватный комплекс микологических исследований, то при стойкой лихорадке в период нейтропении, сохраняющейся в те- чение 5 дней и более на фоне терапии ан-

тибиотиками, применяется эмпирический подход в назначении противогрибковых ЛС:

Амфотерицин В в/в капельно 0,7— 0,8 мг/кг/сут 4 ч 2—3 нед; Липосомальный амфотерицин В в/в капельно 1—3 мг/кг 30—60 мин 1 р/сут;

Флуконазол перорально или в/в 400 мг 1 р/сут 2—3 нед.

Флуконазол не следует назначать эмпирически пациентам с клиническими симптомами синусита, пневмонии, а также больным, получавшим флуконазол с профилактической целью. Если при эмпири- ческом назначении флуконазола в течение 2—3 дней сохраняется лихорадка, то следует провести замену флуконазола на амфотерицин В, который обладает большим спектром антимикотической активности.

В режиме эмпирической терапии у больных с пневмонией, которая сохраняется или возникает на фоне лечения антибиотиками, необходимо присоединять исключи- тельно амфотерицин В или его липосомальный аналог.

Амбулаторное лечение инфекционных осложнений у пациентов с нейтропенией

При недлительной нейтропении (менее 5 дней) лечение инфекционных осложнений может быть проведено амбулаторно, если у пациентов не определяется опухолевой прогрессии и сопутствующей патологии. Лечение на дому возможно у больных с нормальным артериальным давлением на фоне возникшей инфекции, при отсутствии дыхательной недостаточности и нормальных биохимических показателях крови. Более того, необходимо наличие телефонной связи для возможности контакта с пациентом в любое время, а территориальная отдаленность пациента от наблюдающей его клиники не должна превышать 1— 2 ч пути на автомобиле, что гарантирует госпитализацию в любое время суток в случае подъема температуры телa; больной должен быть осведомлен об этом и может быть доставлен в стационар без предварительного осмотра врача.

При амбулаторном лечении назначают:

Внутрь 7—14 дней: Амоксициллин/клавуланат по 0,625 г 3 р/сут + Моксифлоксацин по 0,5 г 2 р/сут.

Среди парентеральных антибиотиков ЛС выбора является:

Цефтриаксон в/в 2 г 1 р/сут 7—14 дней.

Используется и другой вариант терапии, когда лечение начинают в стационаре, а при достижении положительного эффекта (нормализация температуры телa и повышение уровня лейкоцитов) пациента выписывают и продолжают терапию амбулаторно. При амбулаторном лечении летальность от инфекций должна быть сведена к нулю.

Терапия локальных инфекций

Стоматиты

Частота стоматитов при стандартных курсах химиотерапии составляет около 40%, а при высокодозной химиотерапии достигает 90%. Тяжелые стоматиты не являются редкостью во время лучевой терапии на область головы и шеи. К основным факторам риска в развитии стоматита относят снижение иммуноглобулина А в слюне и повреждение слизистой цитостатическими препаратами. Выраженным повреждающим действием на слизистые обладают такие цитостатические ЛС, как метотрексат, 5-фторурацил, винбластин, даунорубицин, адриамицин, этопозид.

Клинические проявления стоматита разнообразны — от отека, гиперемии, единич- ных язв на слизистой до некроза. Во всех случаях необходимо микробиологическое исследование.

Лечение стоматитов, как и их профилактика, включает, прежде всего, ежедневные, многократные (каждые 20—30 мин) полоскания полости рта различными дезинфицирующими растворами (раствором хлоргексидина, фурацилина, перманганата калия, перекиси водорода, диоксидина, ромашки, шалфея); при болях — орошение лидокаином. При обнаружении в пе-

риод нейтропении в микробиологических исследованиях со слизистой оболочки полости рта грамотрицательных бактерий назначаются антимикробные ЛС в соответствии с чувствительностью выявленной микрофлоры: при нормальной температуре — пероральные ЛС (желательно невсасывающиеся антибиотики), при некупируемой лихорадке — системные антибиотики. При кандидозном стоматите назна- чают противогрибковые ЛС. При налетах, изъязвлениях слизистой, расположенных вдоль альвеол зубов, используют:

Метронидазол в/в по 500 мг 3 р/сут 7—14 дней.

Íîìà

При обнаружении в период миелотокси- ческого агранулоцитоза синегнойной палочки в культуральном исследовании с обширных язв или некроза слизистой полости рта необходимо усилить (добавить аминогликозид) или изменить антимикробную терапию, особенно больным с "неконтролируемой" лихорадкой. В этих слу- чаях назначается препарат, обладающий антипсевдомонадной активностью (выбор препарата определяется чувствительностью микрофлоры в клинике) обязательно в сочетании с аминогликозидом, поскольку высока опасность развития номы.

Â/â:

Цефепим по 2 г 3 р/сут (или цефтазидим по 2 г 3 р/сут или меропенем по 1 г 3 р/сут или имипинем/циластатин по 1 г 3—4 р/сут или пиперациллин/ тазобактам по 4,5 г 3 р/сут) +

Амикацин по 0,5 г 3 р/сут 18—30 дней.

Полоскания полости рта учащаются, проводятся каждые 10 мин раствором хлоргексидина, делаются аппликации раствора на язвы. При отеке на стороне поражения накладываются примочки хлоргексидина с 3—4% раствором димексида.

Эзофагиты

Эзофагиты чаще всего обусловлены грибами. Во всех случаях следует проводить эзофагоскопию с исследованиями (микроскопия, культуральное исследование) на

грибы, герпесвирусы. Назначение осуществляют в соответствии с результатами исследования, в противном случае применяется эмпирический подход:

10—14 äíåé:

Амфотерицин В 0,5 мг/кг однократно в/в капельно не менее 4 ч; Итраконазол в суспензии по 200 мг 2— 3 р/сут; Флуконазол в/в 400 мг 1 р/сут.

Если идентификации дрожжевых грибов не проведено, то при отсутствии положительной динамики применения флуконазола в течение 3 суток следует заменить его на амфотерицин В.

Если признаки эзофагита сохраняются после 48 ч лечения амфотерицином В, можно заподозрить вирусную инфекцию (является второй по частоте при эзофагитах). В этом случае применяют:

Ацикловир в/в по 250 мг 3 р/сут 14— 18 дней.

Периодонтиты, инфильтраты, синуситы

При периодонтитах, инфильтратах (флегмона, абсцесс), синуситах бактериальной этиологии применяют линкозамиды:

10—14 äíåé:

Клиндамицин в/в по 0,6 г 4 р/сут; Линкомицин в/в по 0,9 г 3 р/сут.

Данные ЛС наиболее часто приводят к развитию псевдомембранозного колита. При появлении болей в животе или диареи эти антибиотики следует отменить.

Псевдомембранозный колит

Под маской некротической энтеропатии может протекать псевдомембранозный колит, вызванный C. difficile. Частота его у больных гемобластозами достигает 20%. Псевдомембранозный колит возникает на фоне или после применения цитостатических или антимикробных ЛС, чаще всего при лечении цефалоспоринами III поколения, линкозамидами. Клинические проявления — частый жидкий стул (может быть с кровью) или запоры, боль в животе. Диагноз псевдомембранозного колита ставится на основании обнаружения токсина C. difficile в кале. Лечение проводят следующими ЛС:

Внутрь 10—14 дней: Ванкомицин по 125 мг 4 р/сут;

Метронидазол по 500 мг 3 р/сут.

Пневмонии

Диффузный или интерстициальный характер поражения легочной ткани наиболее характерен для вирусной, легионеллезной или пневмоцистной пневмонии. Необходимо провести комплексное исследование бронхоальвеолярного лаважа, а затем целенаправленное лечение. В этих случаях эффективны:

Противовирусные ЛС (ацикловир, ганцикловир) — при герпесвирусных инфекциях:

Â/â:

Ацикловир по 5 мг/кг 3 р/сут 18— 20 дней; Ганцикловир по 5 мг/кг 2 р/сут 14 дней.

Макролиды, фторхинолоны — при легионеллезе:

Â/â:

Азитромицин 500 мг 1 р/сут (или кларитромицин по 500 мг 2 р/сут) + Левофлоксацин 500 мг 1 р/сут (или моксифлоксацин 400 мг 1 р/сут или гатифлоксацин 400 мг 1 р/сут) 18— 21 день.

Триметроприм/сульфаметоксазол — при пневмоцистной пневмонии (расчет дозы проводится по триметоприму):

Триметоприм/сульфаметоксазол в/в 20 мг/кг/сут в 3 введения 21 день.

Парапроктит

Одной из очень частых локализаций инфекции бывает промежность, прежде всего, область заднего прохода (трещины, воспаление геморроидальных узлов, парапроктит). Для профилактики инфекций в этой области необходимо ежедневное подмывание больного с мылом, с дезинфицирующими растворами (раствор перманганата калия), на ночь — свечи с антибиотиками (при наличии геморроидальных узлов, трещин, парапроктита в анамнезе).

Наиболее частые патогены при инфекционном процессе промежности — грамотрицательные бактерии (P. aerugi-

nosa, K. pneumoniae, E. coli), стрептококки группы D, анаэробы. В случае развития инфекции (появлении болей вначале при дефекации, затем — в покое, гиперемии, отека) обязательно проводится микробиологическое исследование (мазки тупфером) со слизистой прямой кишки. Назна- чают:

Карбапенемы в сочетании с амикацином:

Â/â:

Меропенем по 0,5—1г 3 р/сут; Имипинем/циластатин по 0,5—1г 3— 4 р/сут + Амикацин 15 мг/кг/сут 18— 25 дней.

Антипсевдомонадные цефалоспорины в сочетании с амикацином и ЛС, обладающими антианаэробной активностью:

Â/â:

Цефепим по 2г 3 р/сут; Цефтазидим по 2г 3 р/сут + Амикацин 15 мг/кг/сут + Метронидазол по 500 мг 3 р/сут (или клиндамицин по 0,6 г 4 р/сут или линкомицин по 0,9 г 3 р/сут) 18— 25 дней.

Сепсис. Септицемия

При инфекциях кровотока назначают антибиотики в соответствии с чувствительностью выделенной микрофлоры или (в слу- чае положительного эффекта) продолжают терапию препаратами, назначенными ранее эмпирически.

Профилактика инфекционных осложнений в период нейтропении

В большинстве случаев источником инфекции, прежде всего, бактериальной и грибковой (кандидозной) этиологии является ЖКТ. В этой связи в период нейтропении проводятся селективная деконтаминация кишечника, направленная на подавление грамотрицательных бактерий в кишечнике, и профилактика кандидозной инфекции.

ЛС, используемые для проведения селективной деконтаминации кишечника:

Внутрь:

Канамицин 1,5 г/сут в виде раствора, доза разделяется на 4 приема;

Неомицин по 0,5 г 4 р/сут; Офлоксацин по 0,25 г 2 р/сут; Полимиксин В по 0,5 г 4 р/сут; Триметоприм/сульфаметоксазол по 960 мг 2 р/сут или Моксифлоксацин по 0,25—0,5 г 2 р/сут.

ЛС, используемые для селективной деконтаминации кишечника, назначаются с 1-го дня курса химиотерапии.

Критерии прекращения деконтаминации:

повышение уровня лейкоцитов до 1000 в 1 мкл;

отмена антимикробных ЛС;

отсутствие колонизации слизистых (зев) грамотрицательными бактериями.

Применение фторхинолонов в качестве профилактики следует ограничить. Фторхинолоны (офлоксацин, ципрорфлоксацин) назначаются реципиентам костного мозга, при проведении высокодозной химиотерапии (ожидаемый период нейтропении более 20 дней).

ЛС, используемые для профилактики поверхностного и системного кандидоза:

Внутрь:

Итраконазол по 100—200 мг 2 р/сут в виде суспензии; Флуконазол 200—400 мг 1 р/сут.

Показания к назначению флуконазола или итраконазола — трансплантация костного мозга, курсы индукции острых миелоидных лейкозов. Антимикотики назнача- ются с первого дня курса химиотерапии.

Критерии прекращения противогрибковой профилактики:

отмена всех антибиотиков;

отсутствие клинических признаков стоматита (допускается колонизация кандидами слизистых);

повышение уровня лейкоцитов до 1000 в 1 мкл.

Литература

1.Воробьев А.И. Профилактика и лечение инфекционных осложнений. В кн.: Руководство по гематологии, 1985; ñ.396—398.

2.Клясова Г.А., Савченко В.Г. Микотиче- ские инфекции у больных гемобластозами. Проблемы гематологии и переливания крови 1997; ¹1: ñ.17—26.

3.Клясова Г.А., Савченко В.Г. Тактика антибиотической терапии инфекционных осложнений у больных с критиче- ской нейтропенией. Проблемы гематологии 1998; ¹ 4: ñ.54—60.

4.Bodey G. P. Fungal infection in neutropenic patients: past achievements and future problems. In: Febrile neutropenia Ed: Klastersky J. 1997; p.63—74.

5.Buchheidt D., Skladny H., Baust C., Hehlmann R. Current serological and molecular methods in the diagnosis of systemic infections with Candida spp. and Aspergillus spp. in immunocompromised patients with hematological malignancies. In: Supportive Care in Cancer Patients/ Ed. M.Karthaus, A.Ganser Karger, 2000, pp.59—69.

6.Carratala J., Gudiol F. Changing epidemiology of bacterial infection in neutropenic patients with cancer. In book Supportive Care in Cancer Patients Ed. M.Karthaus, A.Ganser Karger, 2000, pp.1—10.

7.EORTC and National Cancer Institute of Canada. Vancomycin added to empirical combination antibiotic therapy for fever in granulocytopenic cancer patients. J Infec

Diseas 1991; 163: 951—958.

8.EORTC International Antimicrobial Therapy Cooperative Group. Ceftazidime combined with a short or long course of amikacin for empirical therapy of gram-nega- tive bacteremia in cancer patients with granulocytopenia. N Engl J Med 1987; 317: 1692—1698.

9.Karthaus M., Egerer G., Jurgens H. Outpatients treatment of cancer patients with fever and neutropenia. In: Supportive Care in Cancer Patients. Ed. M.Karthaus, A.Ganser Karger, 2000, pp.47—59.

10.Klastersky J. Treatment of neutropenic infection: trends towards monotherapy? Supportive Care in Cancer 1997; 5: 365—370.

11.Ramphal R., Gucalp R., Rotstein C. et al. Clinical experience with single agent and combination regimens in the management of infection in the febrile neutropenic patient. Am J Med 1996; 100(Suppl. 6a): 83S—89S.

12.Zinner S.H. Changing epidemiology of infections in patients with neutropenia and cancer: emphasis on gram-positive and resistant bacteria. Clin Infect Dis 1999; 29: 495—502.