Материал: Farmakologicheskii_774_nadzor

цу). При таком увязывании историй болезни можно, например, увидеть, умер ли пациент, а также дату и причину смерти; был ли пациент госпитализирован и его диагноз; была ли у пациента диагностирована болезнь, представляющая особый интерес, для регистрации которой создавался регистр (напр., лекарственно-устойчивый ТБ).

Затем результаты такой увязки записываются в документы с регистрацией явлений для пациентов в когорте. Регистрация неожиданно высокой частоты определенного явления (напр., дистонической реакции или поражения печени, установленных на основании диагноза при выписке из больницы) также может представлять собой сигнал.

Идентификация сигналов в реальном времени путем клинической оценки при проведении стандартной оценки и регулярном анализе явлений в базе данных для лекарственного средства позволяет обнаружить большинство сигналов раньше, чем при использовании автоматизированных методов.

4. Автоматизированное обнаружение сигнала

UMC регулярно проверяет базу данных ВОЗ на возможные сигналы, используя для этого передовые методы поиска данных (см. www.who-umc.org/graphics/25294.pdf). Применение автоматизированных методов позволяет усилить сигнал, идентифицированный путем клинической оценки. Они могут идентифицировать сигналы, которые были не замечены во время оценки сообщений и при последующем анализе. Такой анализ проводится по всем ИСНР, полученным во всем мире; следовательно, он дает хорошую возможность для обнаружения большего числа сообщений о предполагаемой связи «лекарство-явление».

J. Оценка сигнала

1. Общий подход

Подтверждение сигнала – это процесс постепенного усиления сигнала благодаря получению новых данных фармаконадзора или исследовательских данных. Этот процесс включает анализ имеющихся данных, а также более детальный анализ ваших собственных данных согласно следующим принципам:

анализ другого опыта;

поиск неслучайных характеристик;

сравнение с контрольными явлениями;

анализ фармакологии;

проведение эпидемиологических исследований;

коммуникация и обратная связь.

2. Другой опыт

Поиск аналогичных сообщений в базе данных, связанных клинических явлений в той же клинической категории (КМЯ) или классе системных органов (спонтанных сообщений) – для подозреваемого лекарственного средства, а не просто отдельно взятого термина явления. Также поиск связанных лекарственных средств в одной и той же группировке классификации ATХ.

Также возможен поиск во всемирной базе данных ВОЗ с помощью VigiBase. Вы можете запросить значение информационного компонента (ИК) для комбинации «лекарство – явление» в базе данных ВОЗ в UMC. Это покажет, появлялось ли сообщение о конкретной комбинации «лекарство – явление» чаще, чем можно было бы предполагать. Это доступно для пользователей VigiFlow или CemFlow как одного из инструментов анализа. Значение ИК для комбинации «лекарство – явление» можно получить через онлайновый инструмент VigiLyze, предоставляемый центром UMC.

Вы также можете запросить информацию, которой располагают другие национальные центры, через электронную сеть VigiMed, координируемую центром UMC.

Поиск аналогичных сообщений в литературе с помощью поисковых инструментов, таких как PubMed или Micromedex.

Послать запрос в фармацевтическую компанию: идентифицировали ли они проблему по данным проведенных испытаний или же получали аналогичные ИСНР, и просить дать подробные сведения. Идентифицировались ли аналогичные явления в доклинических исследованиях? Идентифицировалось ли это явление или аналогич-

60

ные явления в программах КМЯ после поступления лекарственных средств в продажу (мониторинг за безопасностью назначаемых препаратов, МНП, или программа IMMP)?

3. Поиск неслучайных характеристик

Анализ данных о группе сообщений может показать характеристики, которые не являются случайными; в отсутствие систематических ошибок неслучайные характеристики могут указывать на то, что явления могут быть связаны с лекарственными средствами. Некоторые из приведенных ниже характеристик можно оценить только с помощью КМЯ.

Время наступления

Группируется ли диапазон времени наступления вокруг некоего определенного периода (напр. 5 дней или 3 недели) или же время наступления разбросано во времени произвольно? Для подтверждения этого можно использовать таблицу вероятности дожития или анализ долговечности. Анализ долговечности также можно использовать для анализа отличий во времени наступления между пациентами, получающими анализируемое лекарственное средство, и пациентами, получающими компаратор (лекарственное средство для сравнения); напр., если явление наблюдается раньше у пациентов, получающих анализируемое лекарственное средство, чем у пациентов, получающих компаратор, необходимо учитывать эффект «лекарство – явление».

Средняя доза

Является ли средняя доза существенно более высокой у пациентов, которые имели анализируемое явление, по сравнению с пациентами, у которых это явление не наблюдалось?

Средний возраст

Отличается ли существенным образом средний возраст пациентов, которые имели анализируемое явление, от среднего возраста пациентов, у которых это явление не наблюдалось?

Отличие между полами

При сравнении с когортой: отличается ли существенно частота наступления явления у мужчин и у женщин? Одной из причин этого может быть воздействие лекарственного средства.

4. Сравнение с контрольными явлениями

Если предполагается, что группа явлений в группе после лечения сигнализирует о реакции, частоту следует сравнить с терминами для того же явления по данным до лечения. Более высокая частота для подозреваемого явления в группе после лечения, которая статистически значима, будет указывать на причинную связь с мониторируемым лекарственным средством (средствами).

Явления, кодируемые как инциденты (не реакции) (см. раздел G.4), показывают фоновую заболеваемость и могут использоваться как внутренний контроль. Например, если подозрительные явления показали различные характеристики по сравнению с инцидентами, это указывает на причинную связь с мониторируемым лекарственным средством (средствами).

5. Фармакология

Существует ли вероятный (достоверный) фармакологический механизм, посредством которого лекарственное средство способно вызвать явление?

Вызывали ли аналогичную проблему другие лекарственные средства в том же классе, и был ли описан механизм для связанных лекарственных средств?

Обратить внимание на то, что для нового лекарственного средства известного механизма для новой НЛР может не быть. Иногда исследование ранее не идентифицированной НЛР дает новые данные о фармакологии лекарственного средства.

6. Проведение эпидемиологических исследований

Если явление кажется важным, могут потребоваться эпидемиологические исследования. Иногда для этого требуется сотрудничество с другими участниками, имеющими опыт и знания в этой области. Такие исследования включают когортные исследования, исследования случай-контроль, исследования для увязки документации или популяционные исследования баз данных.

7. Коммуникация и обратная связь

Эффективная и хорошо организованная передача сигнала заинтересованным сторонам обеспечит получение информации и даст вам обратную связь для определения ее валидности и значения.

Указанные ниже заинтересованные стороны могут дать бесценный совет:

нруппа экспертов для анализа безопасности и (или) регуляторный орган;

практические медработники;

центр UMC;

фармацевтическая компания;

страновой бюллетень о НЛР;

письмо или сообщение в медицинский журнал.

62 ПРАКТИЧЕСКОЕ ПОСОБИЕ ПО ФАРМАКОНАДЗОРУ ЗА ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ

K.Идентификация факторов риска

1. Введение

Фактор риска – это характеристика, связанная с растущей вероятностью наступления явления. В присутствии фактора риска вероятность развития НЛР у пациента выше. Знание факторов риска позволяет избежать или минимизировать число НЛР, с которыми они соотносятся (связаны). Факторы риска могут быть связаны с пациентом (напр., возраст, вес, рост, ИМТ, генетический полиморфизм (энзимы CYP 450), беременность, сопутствующие заболевания (напр., ВИЧ/СПИД), поражение почек или печени) или с лекарственным средством, включая дозу, длительность лечения, получение лекарственного средства ранее (аллергические реакции) и получение параллельно назначаемых препаратов. На исход также могут влиять другие вещества, присутствующие в окружении пациента, такие как табак, алкоголь, питание (напр., сок грейпфрута), и традиционные лекарственные средства.

2. Идентификация

Знание фармакодинамики и фармакокинетики лекарственного средства иногда позволяет прогнозировать некоторые НЛР, но не идентифицировать их.

Факторы риска для определенных НЛР могут идентифицироваться в ходе клинических испытаний. Однако такие испытания не проводятся для анализа вопросов безопасности, а возможность для этого ограничена, учитывая малое число участников и отсутствие потенциальных внешних факторов (напр., параллельно назначаемых лекарственных средств).

Клинический опыт может создать впечатление, что определенные характеристики представляют собой факторы риска, однако такое впечатление не является надежным. Необходимо сравнивать частоту таких характеристик у пациентов, имеющих и не имеющих реакцию.

Факторы риска невозможно идентифицировать с определенностью по спонтанным сообщениям, учитывая отсутствие данных о частоте. Например, наблюдаемая связь явления с возрастом может объясняться распределением по возрастным группам популяции, к которой относятся пациенты, имевшие такое явление.

При проведении КМЯ знание характеристик всей когорты позволяет измерить отличия между пациентами, имевшими НЛР, и пациентами, не имевшими таких НЛР, и тем самым идентифицировать факторы риска. Самый простой подход заключается в том, чтобы измерить частоту возникновения характеристики у пациентов из когорты, которые имели анализируемую НЛР, и сравнить ее с частотой характеристики у пациентов в когорте, которые такой реакции не имели. При этом можно рассчитать относитель-

63