Материал: TORCH_Аряев

Раздел V. Инфекционные заболевания, специфические для перинатального периода

ГЛАВА 5. ВРОЖДЕННЫЕ ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ

Вирусный гепатит — одна из важных причин заболеваемости и смертности как от острых проявлений болезни, так и последствий хронической инфекции

— цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. По данным ВОЗ, в 2000 г. зарегистрированы около 2 млрд людей, перенесших вирусный гепатит В или инфицированных в настоящее время. Более 350–400 млн человек — хроничес кие носители вирусного гепатита В.

Возможность перинатальной передачи вирусов гепатита С, D, G ниже, чем вируса гепатита В. Особенности клиники и механизмы передачи данных виру сов от матери к ребенку нуждаются в дальнейшем изучении.

Вирусный гепатит В

Этиология и патогенез. Вирус гепатита В (ВГВ) — это ДНК содержащий ви рус размером 42 нм, относящийся к семейству Hepadnaviridae. Вирион представ ляет собой нуклеокапсид, покрытый наружной белково липидной оболочкой. Антиген core (HBcAg) — составная часть нуклеокапсида, антиген наружной бел ково липидной оболочки обозначают как HbsAg (австралийский антиген). HbеAg представляет собой растворимую фракцию HBcAg, находящуюся в сво бодной форме в сыворотке крови.

Для вируса гепатита В характерна высокая устойчивость в окружающей среде и к действию химических веществ и физических факторов. При комнатной тем пературе вирус сохраняет свои инфекционные свойства на протяжении 6 мес, при температуре 3–5 °С — в течение 12 мес. В продуктах крови в замороженном или консервированном виде вирус способен сохраняться в течение ряда лет, ус тойчив к лиофилизации и действию ультрафиолетового излучения.

Инфекция, вызываемая вирусом гепатита В, относится к антропонозам и пе редается парентеральным и половым путями, а также вертикальным (транспла центарным), восходящим и интранатальным путями — от матери к ребенку. Спорным считается предположение о возможности передачи инфекции с инфи цированными гаметами. Убедительных данных о возможности инфицирования вирусом гепатита В горизонтальным путем (при кормлении грудью) также нет. Заражение происходит при непосредственном попадании вируса в кровь, на сли зистые оболочки или поврежденную кожу. С током крови вирусы попадают в гепатоциты, в которых происходит репликация и репродукция новых вирионов. Вновь продуцированные вирионы выходят в кровяное русло, запуская каскад иммунологических реакций, направленных на нейтрализацию и элиминацию вируса. При этом прямого цитопатического действия на гепатоцит вирус гепа тита В не оказывает. Один из основных механизмов действия вируса — аутоим мунное разрушение инфицированных вирусом гепатита В гепатоцитов, в кото ром принимают участие Т лимфоциты, макрофаги и естественные киллеры (NK клетки). Другой механизм разрушения гепатоцитов состоит в активации процессов перекисного окисления липидов с накоплением свободных радика лов. Разрушение гепатоцитов приводит к высвобождению антигенов гепатоци тов и образованию аутоантител, замыкая иммунопатологическую цепь.

583

Неонатология

Маркеры вирусного гепатита В. Диагностика вирусного гепатита В основа на на определении в сыворотке крови и биптатах печени генетического матери ала вируса при помощи ПЦР, антигенов вируса (HbsAg, HbeAg, HbсAg ) и про тивовирусных антител (анти НВс класса IgM, анти НВс класса IgG, анти НВе, анти НВs) методами иммуноферментного анализа (ИФА), реакции непрямой гемагглютинации (РНГА), радиоиммунного анализа (РИА). Данные показате ли определяют как маркеры гепатита В (табл. 65).

HbsAg (австралийский антиген) определяется в крови инфицированных ви русом гепатита В в среднем через 3–5 нед после заражения и продолжает цир кулировать в свободном состоянии на протяжении последующих 4–6 нед. Со хранение HbsAg более длительное время свидетельствует о высокой вероятно сти развития хронического гепатита В. При анте и интранатальном инфици ровании у детей в периоде новорожденности, как правило, не удается обнару жить HbsAg в сыворотке крови в связи с тем, что он находится в связанном со стоянии с материнскими антителами. Выявление HbsAg у детей, инфицирова ванных перинатально, возможно после 3–4 го месяца. Наличие HbeAg в сыво ротке крови больных свидетельствует о высоких инфективных свойствах кро ви больного и высокой вероятности трансмиссии вируса от матери к ребенку. Это основной непрямой маркер репликации вируса. Однако известен феномен высокой репликации вируса при отсутствии в сыворотке больных HbeAg, свя занный с мутацией вируса, приводящей к невозможности продуцирования HbeAg. Он выявляется в крови больных на протяжении всего острого периода заболевания и считается важным прогностическим фактором. Сохранение HbeAg более 6 нед свидетельствует о высокой вероятности развития хроничес кого гепатита. Определение HbсAg возможно только при исследовании биопта тов печени.

Анти Hbe чаще начинает определяться в сыворотке крови больных через 10– 15 дней после начала острой стадии заболевания и обнаруживается в течение

584

Раздел V. Инфекционные заболевания, специфические для перинатального периода

1 года в высоком титре, затем постепенно их титр снижается, сохраняясь на не высоком уровне до 5 лет. IgM анти HBc — важный диагностический маркер в

острой фазе заболевания, и определяются в высоких титрах. Особенно важно их обнаружение после исчезновения HbsAg. Циркуляция IgM анти HBc в низ

ких титрах характерна для хронического гепатита. В сочетании с австралийским антигеном IgG анти HBc наблюдают в острой фазе гепатита, а при его отсут

ствии этот маркер становится пожизненным признаком перенесенного вирус

ного гепатита В. Анти НВs появляются в сыворотке крови больных через опре деленный промежуток времени после исчезновения HbsAg, что расценивается

как признак выздоровления и выработки иммунитета.

Выявление ДНК вируса гепатита В (HBV ДНК) — наиболее ранний и на дежный маркер инфицирования, который сохраняется на протяжении всего пе

риода пребывания вируса в организме больного. Определение HBV ДНК воз можно с первых дней после заражения до появления других маркеров и кли

нических признаков заболевания. У детей в периоде новорожденности этот метод считается основным, позволяющим верифицировать диагноз и определить возмож

ный путь инфицирования до появления других маркеров.

Обнаружение HBV ДНК полимеразы свидетельствует о высокой активности репликации вируса.

Вирусный гепатит В и беременность. Риск передачи вирусного гепатита В плоду зависит от времени заражения матери в период беременности. Риск ин

фицирования ребенка относительно низок при инфицировании матери в I–II

триместрах беременности и отмечается у HbsAg положительных женщин. Ост рый вирусный гепатит в III триместре беременности и во время родов сопря

жен с очень высоким риском инфицирования плода. По данным ряда авторов

(M. J. Tong, 1989), высок риск инфицирования новорожденного, если инфек ция развилась у матери в течение 5 нед после родов. Более 90 % составляет риск

инфицирования детей, рожденных HbsAg положительными и HbеAg положи тельными женщинами, причем 80–90 % из них становятся хроническими носи

телями вирусного гепатита В. Значительно реже отмечается перинатальная пе

редача у HbеAg отрицательных и анти Hbе положительных женщин. Таким об разом, инфицирование детей вирусом гепатита В может произойти в ранний ан

тенатальный, перинатальный и постнатальный периоды. Факторы риска пери

натального инфицирования: 1. Вирусные:

— острое инфицирование в III триместре беременности;

— одновременное наличие в сыворотке крови матери HbsAg и HbеAg;

— определение методом ПЦР HBV ДНК и HBV ДНК полимеразы. 2. Материнские:

—отягощенный акушерский анамнез;

—угроза прерывания беременности, гестозы;

—переливание во время беременности продуктов крови;

—плацентит, отслойка или повреждение плаценты;

—инвазивные акушерские процедуры и манипуляции. 3. Плодовые:

—недоношенность;

—перинатальная асфиксия и/или кардиореспираторная депрессия, оценка по шкале Апгар менее 5 баллов;

585

Неонатология

—ИВЛ, катетеризация центральных вен;

—переливание продуктов крови.

Классификация вирусных гепатитов у новорожденных. Предлагаемая рабо чая классификация вирусных гепатитов у новорожденных совместно разрабо тана кафедрами неонатологии и вирусологии Киевской медицинской академии последипломного образования им. П. Л. Шупика (2001).

I. По этиологии:

1.Вирусный гепатит В.

2.Вирусный гепатит С.

3.Вирусный гепатит D.

4.Вирусный гепатит G.

5.Вирусные микст гепатиты.

6.Вирусные гепатиты неуточненной этиологии. II. По времени инфицирования:

1.Антенатальный.

2.Перинатальный.

3.Постнатальный.

III. По течению: 1. Острый:

а) циклический; б) прогредиентный. 2. Хронический

IV. Клинические формы, исходя из времени инфицирования:

1.Врожденный фетальный гепатит.

2.Перинатальный вирусный гепатит.

3.Постнатальный вирусный гепатит.

V. По тяжести течения:

1.Среднетяжелая форма.

2.Тяжелая форма.

3.Фулминантная (злокачественная) форма.

VI. По превалирующему патологическому механизму:

1.Желтушно цитолитическая форма.

2.Желтушно цитолитическая форма с холестатическим компонентом.

3.Безжелтушная форма.

VII. По манифестации инфекционного процесса:

1.Манифестные формы.

2.Латентные формы:

а) субклиническая; б) инапарантная (вирусоносительство). VIII. Осложнения:

1.Геморрагический синдром.

2.Портальная гипертензия.

3.Рецидивы и обострения.

4.Острая гепатодистрофия.

5.Функциональные и воспалительные заболевания желчевыводящих путей.

6.Формирование атрезии желчных ходов.

586

Раздел V. Инфекционные заболевания, специфические для перинатального периода

7. Поражение других органов и систем (анемия, гломерулонефрит, пораже ние кожи, суставов, аллергические реакции).

IX. Отдаленные последствия:

1.Полное клиническое и лабораторное выздоровление.

2.Цирроз печени.

3.Гепатокарцинома.

4.Хронический гепатит.

5.Персистенция вируса.

6.Постгепатитная гепатомегалия и повышение уровня трансаминаз. Клиника заболевания определяется временем инфицирования, характером

течения заболевания и его стадией у матери.

Инфицирование вирусом гепатита В в эмбриональный период может при водить к самопроизвольному прерыванию беременности, формированию поро ков развития внутренних органов и нервной системы. Инфицирование плода после 12 нед гестации может приводить к невынашиванию беременности, ЗВУР, возникновению различных аномалий органов и систем (атрезия желчных хо дов), развитию клиники фетального вирусного гепатита В. Дети с проявления ми фетального гепатита В часто рождаются недоношенными, с проявлениями кардиореспираторной депрессии, желтухой и гипербилирубинемией за счет пря мой фракции, повышенным уровнем АСТ и АЛТ, анемией, геморрагическим синдромом, тромбоцитопенией. Последствиями перенесенного фетального ге патита может быть формирование атрезии желчных ходов, хронического гепа тита, цирроза печени.

В 95 % случаев инфицирование новорожденных вирусом гепатита В происхо дит перинатально — в последние 3–4 нед гестации или в родах (S. Krugman, 1988). Важным фактором, определяющим риск передачи вируса от матери к ребенку, является наличие у матери HBeAg. У большинства новорожденных, родившихся от HBsAg положительных матерей, заболевание протекает бессимптомно или раз вивается хроническая антигенемия. Риск развития прогрессирующего гистоло гически подтвержденного поражения печени гораздо выше у новорожденных мальчиков (H. C. Hsu и соавт., 1988). Клинические признаки вирусного гепатита непосредственно после рождения ребенка при перинатальном инфицировании — неспецифичны. К ним относятся угнетение ЦНС, мышечная гипотония, респи раторные расстройства, функциональные нарушения пищеварения. Сроки появ ления специфических клинических признаков гепатита зависят от времени ин фицирования. Проявления позднего фетального гепатита наблюдают на второй– третьей неделе жизни, при интранатальном инфицировании первые специфичес кие клинические проявления могут появиться позднее. К ним относятся инток сикация, желтуха, увеличение размеров печени, потемнение мочи и обесцвечи вание стула. Могут наблюдаться дыхательные расстройства, геморрагический син дром, нарушения гемодинамики. При лабораторном исследовании выявляют ане мию и тромбоцитопению, гипербилирубинемию за счет прямой фракции, повы шение уровня АСТ и АЛТ. Важным фактором, определяющим течение заболева ния и его исход, становится присоединение гнойно септических осложнений.

Последствиями перенесенного перинатального гепатита В может быть фор мирование атрезии желчных ходов, хронического гепатита и цирроза печени, персистенции вируса гепатита В.

587