Материал: Клиническая фармакология часть 2 фармакогенетика

пов достижения антикоагулянтного эффекта от генотипа CYP2C9 и VKORC1.

Была выявлена достоверная зависимость между генотипом и темпами насыщения варфарином. Достижение первого МНО ≥2,0 на 3-и и 5-и сутки было обусловлено носительством «неблагоприятного генотипа» (аллельных вариантов CYP2C9*2,CYP2C9*3 или аллельного варианта АА VKORC1 или одновременного носительства двух гетерозиготных полиморфизмов СYP2С9 и VKORC1). Практически две трети пациентов (71,9%), имевших первое значение МНО ≥2,0 на 3 сутки терапии, были носителями «неблагоприятного генотипа», что было достоверно больше, чем число подобных пациентов среди достигнувших первого значения МНО ≥2,0 на 7-й и более дней. Подобная достоверная зависимость была выявлена и для больных, достигнувших первого значения МНО ≥2,0 на 5 сутки. В этой группе 41,1% пациентов являлись носителями «неблагоприятного генотипа».

Обратная зависимость была выявлена у больных, первое значение МНО ≥2,0 было зафиксировано на 7-ые или более суток от начала терапии варфарином. Подавляющее большинство пациентов имели или сочетание «дикого» генотипа СYP2С9 иVKORC1 или наличие одного гетерозиготного полиморфизма. А число пациентовносителей «неблагоприятногогенотипа» вэтойподгруппебыловсеголишь14,8%. (рис. 2)

Рисунок 2. Зависимость достижения целевых значений МНО от генотипа

46

Таким образом, было выявлено, что быстрые темпы насыщения варфарином приводят к развитию чрезмерной гипокоагуляции, а результаты однофакторного анализа продемонстрировали, что причиной этого является в большинстве случаев носительство полиморфных аллельных вариантов СYP2С9 иVKORC1.

Для проверки значимости выявленной взаимосвязи и поиска предикторов достижения первого МНО ≥2,0 на 3-и и 5-и сутки был проведен пошаговый дискриминантный анализ (таблица 3).

Предикторами достижения первого значения МНО ≥2,0 на 3 сутки терапии варфарином, приводящего к развитию чрезмерной гипокоагуляции были следующие показатели: генотип АА VKORC1 как в сочетаниислюбымаллельнымвариантомCYP2C9, такиприсочетании с аллельным вариантом CYP2C9* 1*1 и терапия амиодароном.

Предикторами достижения первого значения МНО ≥2,0 на 5 сутки терапии варфарином, приводящего к развитию чрезмерной гипокоагуляции были следующие показатели: генотип АА VKORC1, аллельные варианты CYP2C9 2*2 или 2*3 или 3*3, отсутствие одновременного носительства вариантов GG VKORC1 и 1*1 CYP2C9 и терапия амиодароном.

Таблица 4

Предикторы первого значения МНО ≥ 2,0 на 3 и 5 сутки терапии варфарином, приводящие к развитию чрезмерной гипокоагуляции

47

Несмотря на появление новых пероральных антикоагулянтов, для рутинной клинической практики варфарин, по-прежнему, остается основным препаратом. Однако, около трети –половины больных не получает пероральные антикоагулянты при наличии абсолютных показаний. [2]. Причиной не назначения варфарина являются не только риск кровотечений, но и сложность подбора индивидуальной дозы препарата.

Основной зоной риска является начало терапии. Несмотря на существующий алгоритм, частота развития передозировки варфарина, как бессимптомной, так и осложненной развитием кровотечений, в период подбора индивидуальной дозы остается высокой. [10-14] Среди наших пациентов, не являющихся искусственной выборкой, а представляющих собой стандартную когорту больных на приеме у врача-кардиолога, развитие чрезмерной гипокоагуляции в течение первого месяца отмечалось у 26,9% больных.

Проведенный многофакторный пошаговый дискриминантный анализ подтвердил значение генетических факторов в развитии передозировки варфарином в начале терапии, что согласуется с данными других авторов. [15-18] При этом носительство полиморфных аллельных вариантов CYP2C9 и VKORC1 достаточно распространено. Среди пациентов, включенных в наше исследование, частота генотипов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 составила 26%, а частота генотипа AA VKORC1 - 11,53%, что согласуется с рядом других работ, выполненных как в РФ, так и в странах Европы и Северной Америке. [4,17,19-20]. Частота носительства наиболее неблагоприятного в отношении безопасности терапии сочетания полиморфизмов CYP2C9 и VKORC1, условно названного «неблагоприятный генотип», соста-

вила 29,31%.

Наряду с известными фактами о связи носительства аллельных вариантовCYP2C9 иVKORC1 сразвитиемчрезмернойгипокоагуляции

48

и кровотечения, проведенный дискриминантный анализ выявил клинический предиктор передозировки варфарина. Им оказалась терапия амиодароном. Амиодарон имеет ряд клинических особенностей, принципиально важных для терапии варфарином. Амиодарон является ингибитором ряда изоферментов (CYP2C9 , CYP2D6, CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7), наиболее важным из которых для терапии варфарином является CYP2C9 –основной фермент его биотрансформации. Для амиодарона характерны длительный период полувыведения и большаяиндивидуальнаявариабельность,такпослепродолжительного перорального приема средний Т1/2 составляет 40 дней. При внутривенномвведенииамиодаронаегоактивностьдостигаетмаксимума через 15 мин и исчезает через 4 часа после введения. Однако, концентрацияамиодаронавкровибыстроснижаетсязасчетпоступленияего

вткани, откуда он выводится постепенно. Данные о взаимном влиянии двух препаратов не является открытием. Работы о механизме взаимодействия варфарина и амиодарона появились еще в 90-х годах [21-23], а ретроспективный анализ [21] продемонстрировал необходимость снижения суточной дозы варфарина на 6-65% у больных, принимающих амиодарон. Субанализ исследованияARISTORLE [24] показал, что у пациентов, принимавших варфарин совместно с амиодароном, достоверно меньший процент значений МНО находился в пределах терапевтического диапазона.

Однако, различные способы приема (внутривенный или пероральный, как постоянный, так и с целью купирования пароксизма ФП) часто приводят к недоучету врачом всех аспектов терапии. Часто врачами и самими пациентами постоянный прием интерпретируется как ежедневная пероральная терапия. Это приводит к недооценке внутривенного введения амиодарона и самостоятельного его перорального приема больными с целью купирования аритмии. Учитывая длительность и зависимость периода полувыведения амиодарона от ряда клинических характеристик (возраст, почечная функция, масса тела), в качестве показателя для пошагового дискриминантного анализавнашемисследованииучитывалсялюбойприемамиодарона(как пероральный, такивнутривенный), втомчислепероральныйприемв дозе 600 мг и выше хотя бы однократно за 30 дней до начала терапии варфарином, а также прекращение ежедневной терапии амиодароном

втечение месяца до начала приема варфарина.

49

Полученный результат подтверждает значимость оценки врачом всех аспектов терапии амиодароном и необходимость объяснения пациенту взаимодействия варфарина и амиодарона с целью избежать развития чрезмерной гипокоагуляции.

Несмотря на то, что достижение антикоагулянтного эффекта при терапии варфарином происходит медленно, есть пациенты, у которых первые значения МНО ≥2,0 отмечаются уже на 3-5 сутки. Однако быстрое насыщение варфарином имеет негативные последствия - у пациентов, имевших значения МНО ≥4,0 в период подбора дозы варфарина, в среднем первое значение МНО ≥2,0 регистрировалось на 4,35±1,71 день против 10,2±5,07 дней среди больных, не имевших эпизодов чрезмерной гипокоагуляции.

Была выявлена зависимость между быстротой достижения антикоагулянтного эффекта и безопасностью терапии. Достоверно чаще чрезмерная гипокоагуляция в начале лечения отмечалась у больных, имевших первое значение МНО ≥2,0 на 3-и и 5-и сутки. Таких больных среди них было 87,5% и 53,8% соответственно. А наиболее безопасным подбор терапии был для пациентов, у которых первое значение МНО ≥2,0 отмечалось лишь к началу второй недели.

Почемужеунекоторыхбольныхнасыщениеварфариномпроисходит так быстро, что приводит к передозировке препарата и развитию чрезмерной гипокоагуляции?

В настоящее время является доказанным, что различия в величине индивидуальной поддерживающей дозы варфарина обусловлены генотипом основного фермента биотрансформации CYP2C9 и мо- лекулы-мишени VKORC1. Носительство «медленных» аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 приводит к снижению скорости биотрансформации варфарина и ассоциируется с низкой поддерживающей дозой варфарина [4,6-9] А для пациентов –носителей генотипа АА VKORC1, характерно снижение экспрессии гена, кодирующего VKORC1, что также обуславливает потребность в низких дозах варфарина. [5-7,18]Учитывая, что нагрузочная доза варфарина стандартна для всех больных, можно предположить, что она может оказаться гораздо выше дозы требуемой пациенту-носителю полиморфных аллелей и в таком случае произойдет передозировка варфарина, проявляющаяся повышением МНО и кровотечением.

50