Материал: Клиническая фармакология часть 2 фармакогенетика

Полученные результаты подтверждают эту гипотезу. Практически две трети пациентов (71,9%), имевших первое значение МНО ≥2,0 на 3 сутки терапии и 41,1% среди имевших первое МНО ≥2,0 на 5 сутки были носителями «неблагоприятного генотипа». Полученные данные согласуются с работами, продемонстрировавшими, что наиболее значимыми в отношении риска развития чрезмерной гипокоагуляции и геморрагических осложнений, являются носители гомозиготных полиморфизмов в любом из указанных генов или сочетания носительства гетерозиготных полиморфизмов CYP2C9 и VKORC1 [7-9,18,20].

Наиболее безопасными были темпы насыщения варфарином, продемонстрированные пациентами, не имеющими полиморфных аллелей (носителями так называемого «дикого генотипа»). Обращает на себя внимание, что в отсутствие генетических нарушений чувствительности к варфарину число пациентов, имевших первое МНО ≥2,0 на 3-и и 5-и сутки чрезвычайно мало ‒ 6,3% и 5,2% соответственно. Данный факт еще раз подтверждает, что варфарин является препаратом для создания медленной антикоагуляции, что и происходит у больных, не имеющих генетически обусловленных нарушений чувствительности к варфарину.

Для проверки значимости выявленной взаимосвязи и поиска предикторов достижения первого МНО ≥2,0 на 3-и и 5-и сутки был проведен пошаговый дискриминантный анализ, подтвердивший высокую значимость генетически-обусловленных нарушений метаболизма варфарина и терапии амиодароном.

Интересным представляется факт, что достижение первого МНО ≥2,0 на 3 сутки терапии варфарином, приводящее к чрезмерной гипокоагуляции обусловлено в первую очередь генотипом АА VKORC1. Данный показатель имел значение не только при его сочетании с аллельными вариантами CYP2C9, но и при самостоятельной оценке (в сочетании с аллельным вариантом CYP2C9* 1*1).В качестве генетических предикторов для достижения МНО ≥2,0 на 5 сутки терапии, приводящего к чрезмерной гипокоагуляции имели значение как генотип АА VKORC1, так и аллельные варианты CYP2C9 2*2 или 2*3 или 3*3 и отсутствие одновременного носительства вариантов GG VKORC1 и 1*1 CYP2C9.

Терапия амиодароном, продемонстрировавшая высокую значи-

51

мость в развитии чрезмерной гипокоагуляции, подтвердила свою роль в механизмах данного явления, оказавшись клиническим предиктором быстрых темпов насыщения-достижения первого МНО ≥2,0 на 3-и и 5-и сутки.

Такимобразом, проведенныйпошаговыйдискриминантныйанализ подтверждает, что передозировка варфарина обусловлена быстрыми темпами насыщения и связана с носительством аллельных вариантов генов CYP2C9 и VKORC1, определяющих значимое нарушение чувствительностикварфаринуисопутствующейтерапиейамиодароном. Проведенный анализ подтверждает необходимость анализа МНО на 3 и 5 сутки от начала терапии, что позволяет клинически предположить генетически обусловленные серьезные нарушения метаболизма варфарина.

Практические выводы по исследованию ВАРФАГЕН

-Достижение первого значения МНО ≥2,0 на 3 и 5 сутки начала терапии варфарином достоверно связано с развитием чрезмерной гипокоагуляции (МНО ≥ 4,0)

-Быстрые темпы достижения антикоагулянтного эффекта в подавляющем большинстве случаев связаны с носительством «неблагоприятного генотипа» (аллельных вариантов CYP2C9 *2/*2 или *3/*3 или 2/*3 или аллельного варианта АА VKORC1 или одновременного носительства двух гетерозиготных полиморфизмов CYP2C9 и VKORC1)

-Анализ МНО на 3-5 сутки от начала терапии имеет высокую практическую значимость, так как позволяет, увидев значение МНО ≥2 клинически предположить наличие генетически обусловленных серьезных нарушений метаболизма варфарина.

-Терапия амиодароном обуславливает быстрые темпы насыщения варфарином и является предиктором чрезмерной гипокоагуляции (МНО≥ 4,0). При оценке значимости амиодарона необходимо учитывать любой способ его приема (пероральный, внутривенный); а также пероральный прием амиодарона в дозе 600 мг и выше хотя бы однократно за 30 дней до назначения варфарина, а также прекращение постоянной терапии амиодароном в течение месяца до назначения варфарина.

52

Сравнение фармакогенетического и стандартного подходов к подбору дозы ВАРФАРИНА

По результатам сравнения фармакогенетический подход оказался более эффективен в отношении времени достижения целевого МНО, а также в отношении стабильности данного показателя.

Время достижения терапевтической дозы варфарина, определяемое как достижение стабильных значений МНО внутри целевого диапазона в сутках, было достоверно меньше в ФГ группе. Надо отметить, что среднее значение данного показателя при фармакогенетическом подходе составило 12,3±4,6 суток, что подтверждает факт необходимости определенного времени для достижения стабильного антикоагулянтного эффекта варфарина, независимо от способа определения индивидуальной дозы. При этом 70,1 % больных ФГ смогли достичь целевых значений МНО к 14 дню терапии. В стандартной группе только у четверти больных к двум неделям удалось подобрать индивидуальную дозу варфарина с достижением целевых значений МНО.

Стабильность значений МНО на протяжении терапии отражает такой показатель как время нахождения внутри терапевтического диапазона – TTR. Значения TTR на протяжении 6 месяцев терапии не отличались между группами, что отражает достижение целевой дозы варфарина у всех пациентов, независимо от способа подбора терапии. ПриоценкезначенийМНО, попадающихвцелевойдиапазонвтечение 1 месяца, было выявлено, что 67,7 % больных ФГ имели TTR>60 % за 1 месяцтерапии, чтобылодостоверновышевсравнениис35,3 % больных стандартной группы.

Фармакогенетический подход к подбору дозы варфарина продемонстрировал большую безопасность по сравнению со стандартным за счёт снижения частоты развития эпизодов чрезмерной гипокоагуляции (как бессимптомной, так и сопровождавшейся развитием кровотечений) и уменьшения частоты больших кровотечений.

Частотавсехкровотечений(большихималых) за6 месяцевнаблюдения не отличалась в обеих группах сравнения и составила 17,3 и 22,1 % в ФГ и СГ соответственно. Всего за 6 месяцев наблюдения было зарегистрировано 6 случаев больших кровотечений. Все они произошли у пациентов стандартной группы, таким образом, их ча-

53

стота составила 4,4 % в год. В группе фармакогенетического подхода больших кровотечений не было отмечено.

Геморрагическихосложнений, произошедшихвтечение6 месяцев наблюдениянафонеповышенияМНОвыше4,0, вФГбылодостовер-

но меньше – 4,7 % против 13,0 % в СГ (р=0,038).

Однако, в настоящее время получены многочисленные данные о том, что не все кровотечения на фоне терапии варфарином происходят на фоне чрезмерной гипокоагуляции. В нашем исследовании также было отмечено, что около половины всех геморрагий (55,8 %) не были связаны с высокими значениями МНО, при этом частота подобных кровотечений была сопоставима при обоих подходах, что, вероятнее всего, связано с соматической тяжестью включенных больных.

Основные выводы исследования ВАРФАГЕН

1.Среди пациентов РФ, нуждающихся в приёме варфарина, суммарная частота встречаемости генотипов, определяющих значимое нарушениечувствительностикварфарину(генотипы*2/*2, *3/*3 или *2/*3 CYP2C9 или генотип А/А VKORC1 или одновременное носительство двух гетерозиготных генотипов CYP2C9 и VKORC1) соста-

вила 31,5 %.

2.Фармакогенетический подход к подбору дозы варфарина эффективнее стандартного подхода, так как позволяет:

- быстрее подобрать дозу варфарина с поддержанием целевого уровня МНО

- обеспечить стабильный уровень антикоагуляции уже на 1 месяце терапии варфарином (что отражает % измерений МНО, попавших в терапевтический диапазон в 1-й месяц лечения)

3.Фармакогенетический подход к подбору дозы варфарина безопаснее стандартного подхода за счёт:

- уменьшения частоты больших кровотечений за 6 месяцев - снижения частоты кровотечений, возникающих в связи с пере-

дозировкой варфарина (при МНО>4,0) в первый месяц лечения и на протяжении 6 месяцев терапии;

- уменьшения частоты эпизодов бессимптомного повышения МНО≥4,0 в первый месяц терапии

4.Преимущества фармакогенетического подхода к подбору дозы варфарина над стандартным проявились у 31,5 % больных, у которых определялись значимые генетические предикторы нарушения чув-

54

ствительностикварфарину(генотипы*2/*2, *3/*3 или*2/*3 CYP2C9 или генотип А/А VKORC1 или одновременное носительство двух гетерозиготных генотипов CYP2C9 и VKORC1).

Модернизация алгоритма подбора дозы ВАРФАРИНА

На основании полученных результатов, свидетельствующих о прямой зависимости развития чрезмерной гипокоагуляции от темпов насыщенияварфарином, намибыливнесеныизменениявсуществующий алгоритм подбора дозы варфарина. Изменения коснулись коррекции дозыварфаринана3-4 и5-6 сутки. Принципиальнымизменениемявляется уменьшение суточной дозы варфарина в случае получения значенийМНО≥2,0 на3сутки, атакжееенеизменностьпризначенияхМНО на 3-4 суткив пределах 1,5-2,0 (см алгоритм в табл. 5) .

55