Материал: Клиническая фармакология часть 2 фармакогенетика
МНО на протяжении 1 месяца и данные о генотипировании CYP2C9
и VKORCВсего в1.исследование было включено 208 пациентов. (100 мужчин и 108 женщин) в возрасте от 23 до 83 лет (средний возраст составил 65,5 ± 10,9лет). Клиническая характеристика больных представлена в таблице 1.
Таблица 1
Клиническая характеристика больных, включенных в исследование
Показатель |
Всего |
|
|
|
|
Возраст, лет (M ± SD) |
65,5 |
± 10,9 |
|
|
|
Возраст > 75 лет(%) |
10,6 |
|
|
|
|
Мужчин/женщины (%) |
48,1 |
/ 51,9 |
|
|
|
Фибрилляция предсердий (%) |
69,7 |
|
|
|
|
Тромбоз глубоких вен/тромбоэмболия легочной артерии (%) |
23,6 |
|
|
|
|
Искусственный клапан сердца (%) |
4,3 |
|
|
|
|
Тромбоз левого желудочка (%) |
2,4 |
|
|
|
|
Для больных ФП средний балл по шкалеCHA2DVA2Sc-Vasc (M ± SD) |
3,4 ± 1,3 |
|
|
|
|
Наличие ИИ/ТИА/СЭ в анамнезе(%) |
17,3 |
|
|
|
|
Хроническая сердечная недостаточность (%) |
12,5 |
|
|
|
|
ИБС (острый коронарный синдром в анамнезе или стабильная сте- |
29,3 |
|
нокардия в настоящее время) (%) |
|
|
|
|
|
Сахарный диабет (%) |
12,5 |
|
|
|
|
Артериальная гипертония (%) |
82,7 |
|
|
|
|
Заболевание печени, сопровождающееся снижением белково-синтети- |
3,8 |
|
ческойфункцииилиповышениемгепатоспецифическихферментов(%) |
|
|
|
|
|
ХПН (снижение СКФ< 60 мл/мин) (%) |
8,6 |
|
|
|
|
Любое заболевания почек в анамнезе(%) |
16,8 |
|
|
|
|
Сопутствующая терапия дигоксином (%) |
9,6 |
|
|
|
|
Сопутствующая терапия амиодароном (%) |
11,54 |
|
|
|
|
ИИ-ишемический инсульт, ТИА-транзиторная ишемическая атака, СЭ -систем- ные эмболии, ХПН –хроническая почечная недостаточность
41
Основным показанием для назначения варфарина являлась фибрилляцияпредсердийтакихпациентоввисследованиибыло69,7%. В соответствии с современными представлениями о стратификации риска, пациенты нашего исследования могут быть отнесены к категории высокого риска инсульта. Средний балл по шкале CHA2DS2-VASc составил 3,4 ± 1,3. Вторым по частоте встречаемости показанием для назначения варфарина был перенесенный ТГВ или ТЭЛА (23,6% пациентов). Среди факторов риска сердечнососудистых осложнений наиболеечастовстречаласьартериальнаягипертония(уподавляющегобольшинствапациентов) иИБС, имевшаясяпрактическиукаждого третьего больного. Наличие сопутствующих заболеваний печени или почек с нарушением функции суммарно встречались не более, чем у 15% пациентов.
Всем пациентам, включенным в исследование, было проведено генотипирование CYP2C9 и VKORC1, результаты которого представлены в таблице 2. Большинство пациентов, включенных в исследование (66,83%), являлисьносителямигенотипаCYP2C9*1. Наиболеечастыми аллельным и вариантам были CYP2C9 1*2 и CYP2C91*3, на долю которых пришлось 26%. Частота аллельных вариантов *2*2, *2*3 и *3*3, как и в других исследованиях, было невелико и составило 7,2%.
ПриоценкегенотипаVKORC1 быловыявлено, чтонаиболеечастымиаллельнымивариантамигенаявляютсяGA иGG, надолюкоторых приходится 46,64 и 41,9% соответственно. Частота гомозиготного полиморфизма генотипа AAVKORC1 составила 11,53%.
Предшествующие исследования [7-9] показали, что из всех возможных вариаций полиморфизмов, наиболее значимыми в отношении риска развития чрезмерной гипокоагуляции и геморрагических осложнений, являются гомозиготные полиморфизмы или сочетания гетерозиготных полиморфизмов: аллельные вариантыCYP2C9 *2/*2 или *3/*3 или *2/*3 или аллельный вариант ААVKORC1 или одновременное носительство двух гетерозиготных полиморфизмов CYP2C9 и VKORC1. Процент таких больных в нашем исследовании составил 29,31%, что позволило нам объединить эту категорию, назвав ее условно «неблагоприятный генотип».
42
Таблица 2
Распределение генотипов CYP2C9 и VKORC1у пациентов, включенных в исследование
|
|
|
|
|
CYP2C9 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
VKORC |
|
*1/*1 |
*1/*2 |
*1/*3 |
*2/*2 |
*2/*3 |
*3/*3 |
Всего |
|
|
1 |
|
|
|
|
|
|
VKORC1 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
G/G |
|
29,8 |
7,2 |
3,37 |
0,48 |
0,96 |
0 |
41,9 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
G/A |
|
30,3 |
8,17 |
4,33 |
2,4 |
1,44 |
0 |
46,64 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
A/A |
|
6,73 |
1,92 |
0,96 |
0,48 |
0,96 |
0,48 |
11,53 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Всего |
|
66,83 |
17,29 |
8,66 |
3,36 |
3,36 |
0,48 |
100 |
|
CYP2C9 |
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
При анализе значений МНО у больных, получавших варфарин в соответствии со стандартным алгоритмом с начальной дозой 5 мг в сутки, было выявлено, что развитие чрезмерной гипокоагуляции в течение первого месяца отмечалось у 26,9%. В данный параметр включались как бессимптомные эпизоды повышения МНО, так и сопровождавшиесяразвитиемкровотечений. Практическиполовинаэпизодов была бессимптомная, а частота всех кровотечений (и больших и малых), связанныхспередозировкойварфаринавпервыймесяцтерапии составила 12%. Частота больших кровотечений, произошедших при МНО ≥ 4,0, составила 3,8%.
С целью поиска предикторов развития чрезмерной гипокоагуляции при подборе дозы варфарина был проведен пошаговый дискриминантный анализ. По результатам однофакторного анализа из всех изученных клинических и генетических показателей было отобрано восемь, значение р для которых было <0,2: возраст > 65 лет, генотип АА VKORC1, аллельныевариантыCYP2C9*2 иCYP2C9*3, сочетаниегенотипа CYP2C9*1 и GG VKORC1, «неблагоприятный генотип» (аллельные варианты CYP2C9 *2/*2 или *3/*3 или *2/*3 или аллельный вариант ААVKORC1 или одновременное носительство двух гетерозиготных полиморфизмовCYP2C9 иVKORC1), терапияамиодароном, ХПН, хроническая сердечная недостаточность. Вышеперечисленные признаки быливключенывпошаговыйдискриминантныйанализ, порезультатам которого было определено следующее. Генетическими предикторами
43
чрезмерной гипокоагуляции при подборе дозы варфарина являются генотип АА VKORC1, «неблагоприятный генотип», аллельные варианты CYP2C9 2*2 или 2*3 или 3*3 и отсутствие одновременного носительства вариантов GG VKORC1 и CYP2C91*1. Клиническим предиктором былатерапияамиодарономвтечение30 днейдоназначенияварфарина (независимо от дозы и способа введения). (табл. 3)
Таблица 3
Предикторы развития чрезмерной гипокоагуляции (МНО ≥ 4,0) при подборе дозы варфарина
Дискриминантный анализ
Признак |
F -remove |
p-level |
|
|
|
|
|
Генотип ААVKORC1 |
14,08 |
0,0001 |
|
Терапия амиодароном в течение 30 дней до назначения |
8,09 |
0,004 |
|
варфарина (независимо от дозы и способа введения) |
|||
|
|
||
|
|
|
|
Отсутствие одновременного носительства аллельных ва- |
5,97 |
0,015 |
|
риантов GGVKORC1 и аллельного варианта CYP2C9*1*1 |
|||
|
|
||
«Неблагоприятный генотип» (аллельные варианты CY- |
|
|
|
P2C9 *2/*2 или *3/*3 или 2/*3 или аллельный вариант АА |
4,15 |
0,042 |
|
VKORC1 или одновременное носительство двух гетерози- |
|||
|
|
||
готных полиморфизмов СYP2С9 и VKORC1) |
|
|
|
|
|
|
|
Аллельные варианты CYP2C92*2 или 2*3 или 3*3 |
3,91 |
0,048 |
|
|
|
|
С целью выявления взаимосвязи между темпами насыщения варфарином и развитием чрезмерной гипокоагуляции (МНО ≥4,0) нами была проанализирована зависимость развития чрезмерной гипокоагуляции от времени достижения целевых значений МНО. Было выявлено, что в группе пациентов, имевших значения МНО ≥4,0 в период подбора дозы варфарина, достоверно быстрее происходило достижение антикоагулянтного эффекта. У этих больных в среднем первое значение МНО ≥2,0 регистрировалось на 4,35±1,71 сутки против 10,2±5,07 суток среди больных, не имевших эпизодов чрезмерной гипокоагуляции (р=0,03).
Такимобразом, обнаружив, чтоупациентовсбыстрымтемпомнасыщения варфарина достоверно чаще наступает чрезмерная гипоко-
44
агуляциямы отдельно проанализировали частоту развития эпизодов МНО ≥4,0 при подборе дозы варфарина у больных при достижении первогозначенияМНО≥2,0 на3-й,5-й,7-йиболееднейсоответствен- но. (рисунок 1)
Рисунок 1. Зависимость развития передозировки варфарина (МНО ≥4,0) при подборе дозы от времени достижения значения МНО ≥2,0
Была выявлена достоверная зависимость между временем достижения значения МНО ≥2,0 и частотой эпизодов развития чрезмерной гипокоагуляции при подборе дозы варфарина. Достоверно чаще чрезмерная гипокоагуляция в начале лечения отмечалась у больных, имевших первое значение МНО ≥2,0 на 3-и и 5-и сутки. Наибольший процент случаев (87,5%) МНО ≥4,0 при подборе дозы варфарина был отмечен у больных, первое значение МНО ≥2 у которых достигалось на 3 сутки. Достижение значения МНО ≥2,0 на 7 сутки сопровождалось развитием чрезмерной гипокоагуляции (МНО ≥4,0) лишь у 14,3% случаев, а наименьший процент значений МНО ≥4,0 (1,1%) отмечался у больных, первое значение МНО ≥2,0 было зарегистрировано спустя 7 и более дней от начала лечения (рисунок 1).
Предполагая наличие влияния генотипа пациента на темпы насыщения варфарином, нами была проанализирована зависимость тем-
45