Материал: Клиническая фармакология часть 2 фармакогенетика

ние НОАК из-за отсутствия потребности в лабораторном контроле и лучшему профилю безопасности.

Действительно, при сравнении с варфарином использование НОАК (апиксабана, обеих доз дабигатрана и ривароксабана) в целом сопряжено с меньшим риском таких жизнеугрожающих осложнений как геморрагический инсульт и внутричерепное кровоизлияние. Однако, абсолютное число данных грозных осложнений уступает числу нецеребральных кровотечений, риск которых повышается при использовании любой антитромботической терапии. При оценке профиля безопасности конкретного препарата необходимо учитывать, что на основании учета совокупной частоты крупных кровотечений безопасностьдабигатранавдозе300 мгвсуткииривароксабанасравнима с варфарином, а апиксабана и дабигатрана в дозе 220 мг в сутки имеетпреимуществопередварфарином. Нарядусэтимприиспользовании дабигатранав дозе 300 мг в сутки и ривароксабана повышается относительныйрисккрупныхкровотеченийизжелудочно-кишечного тракта.

Основной сложностью терапии варфарином для практического здравоохранения является необходимость регулярного лабораторного контроля МНО.

С другой стороны, именно лабораторный контроль позволяет определить степень антикоагулянтного действия у конкретного пациента, что бывает важно в случаях развития кровотечения или перед хирургическим вмешательством.

Таким образом, учитывая накопленные данные, большой клинический опыт, а также принимая во внимание, что цена варфарина гораздо ниже НОАК, что особенно важно при учете пожизненной терапии, для практического здравоохранения варфарин остается основным пероральным антикоагулянтом для постоянного приема [].

Механизм действия и генетические факторы, определяющие чувствительность к варфарину.

Механизм действия варфарина состоит в ингибировании посттрансляционного γ–карбоксилирования) 4-х витамин К–зависимых факторов системы свертывания крови (протромбина, факторов VII, IX иX), атакжепротеинаСипротеинаS. Притерапииантагонистами

21

витамина К факторы свертывания крови, секретируемые гепатоцитами, содержат сниженное количество остатков γ–карбоксиглутами- новой аминокислоты (PIVKA – белки, образующиеся при дефиците витамина К). Они обладают сниженной способностью к активации в Са2+ – зависимых реакциях системы свертывания крови, что приводит к развитию состояния гипокоагуляции.

Варфаринпослевсасыванияиабсорбциивжелудкеитощейкишке прочно

и обратимо связывается с плазменным альбумином, достигает почек и фильтруется клубочками. Молекулы свободного варфарина, не связанные с альбумином, метаболизируют в печени путем гидроксилирования с образованием неактивных метаболитов. Период полужизни варфарина, составляет около 40–50 часов, однако его антикоагулянтное действие может сохраняется и в течение более продолжительного времени после отмены препарата.

Применяемые в настоящее время АВК такие как варфарин, аценокумарол, фенпрокумон представляют собой рацематические смеси S- и R-энантиомеров. S- и R-энантиомеры отличаются по своей антикоагулянтнойактивности. АнтикоагулянтнаяактивностьS-варфарина в пять раз выше активности R-варфарина.

ГлавнымферментомбиотрансформацииАВКявляетсяизофермент цитохрома Р-450 2С9 (СYР2С9). Следует отметить, что существуют значительные различия и в путях биотрансформации энантиомеров варфарина: S-варфарин окисляется под действием СYР2С9, в то время как R-энантиомер ‒ с участием СYР1А2, СYР2С19, СYР3А4. В результате метаболизма варфарина образуются неактивные метаболиты, главным из которых является S-7-гидроксиварфарин. Знание факторов, влияющих на индивидуальный ответ на варфарин, поможет в выборе дозы, необходимой для достижения достаточной антикоагуляции с меньшим числом серьезных осложнений. Последние данные свидетельствуют, что нуклеотидные полиморфизмы в генах, кодирующих белки, вовлеченные в метаболизм варфарина, определяют эффективную и безопасную дозу варфарина. Реакция пациента на варфарин также зависит от генома, поэтому фармакогенетика может помочь в определении дозы варфарина и уменьшении риска передозировки во время начала варфаринотерапии.

22

В отличие от варфарина S- и R-энантиомеры аценокумарола обладают одинаковой антикоагулянтной активностью. S-аценокумарол метаболизируется под действием СYР2С9, R-аценокумарол ‒ под действием СYР1А2,СУР2С19, СУР3А4. Все метаболиты аценокумарола неактивны.

S-энантиомер фенпрокумона по своей антикоагулянтной активности более чем в два раза превышает активность R-энантиомера. S- и R-энантиомеры фенпрокумона подвергаются биотрансформации в печени под действием СYР2С9 до неактивных 4-, 6-, 7- и 8-гидрок- симетаболитов. При этом главными путями биотрансформации как S-, так и R-фенпрокумона являются 4- и 7-гидроксилирование. Однако, несмотря на различия в биотрансформации S- и R-энатиомеров, общепризнано, что именно активность СYР2С9 определяет скорость биотрансформации непрямых антикоагулянтов. А изменение активности СYР2С9 под действием различных факторов, прежде всего генетических, как правило, приводит к клинически значимым изменениям концентрации препаратов.

За последние годы выполнен ряд исследований, посвященных изучению влияния носительства аллельных вариантов СYР2С9*2 и СYР2С9*3 на фармакокинетику, фармакодинамику, клиническую эффективность и безопасность варфарина, аценокумарола и фенпрокумона. В фармакокинетических исследованиях, выполненных на здоровых добровольцах, показано, что носительство «медленных» аллельных вариантов СYР2С9*2 и СУР2С9*3 ассоциируется с более высокими концентрациями 5-варфарина, 5-аценокумарола и 5-фен- прокумона, а также более низкими значениями их клиренса из-за замедления метаболизма этих препаратов [9, 10].

При назначении варфарина, аценокумарола и фенпрокумона у пациентов, являющихся носителями «медленных» аллельных вариантов СYР2С9*2 и СYР2С9*3, риск кровотечений возрастает в два-три раза, а чрезмерной гипокоагуляции (МНО более 4) ‒ в три-четыре раза [10-12]. У пациентов, являющихся носителями «медленных» аллельных вариантов СYР2С9*2 и СYР2С9*3, подобранная доза непрямых антикоагулянтов меньше, а терапевтические значения МНО удается достичь быстрее по сравнению с пациентами, не несущими данных аллельных вариантов. Расчитать начальную и поддерживаю-

23

щуюдозировкиварфаринавозможно, воспользовавшисьonlineкаль-

кулятором на сайте www.warfarindosing.ru.

Рисунок 1. Online-калькулятор для расчета дозы варфарина,

модель Gage et al.

Так, Sсоrdo и соавт. (2002) показали, что 72% пациентов, которым былаподобрананизкаядозаварфарина(менее26,25 мг/нед), былиносителямиаллелейСYР2С9*2 иСYР2С9*3 [33]. Адозааценокумарола для поддержания МНО в диапазоне 2-3 для пациентов с генотипом СYР2С9*1/*1 (169 пациентов) составляла 17,1 мг/нед. СYР2С9*1/*2 (97 пациентов) - 14,6 мг/нед, СYР2С9*1/*3 (59 пациентов) ‒ 11,2 мг/ нед [9].

Аналогичные данные были получены О.В. Сироткиной и соавт. (2004): носители аллельных вариантов СYР2С9*2 и СYР2С9*3 быстрее достигают терапевтического уровня гипокоагуляции и требуют достоверно меньшей недельной дозы варфарина [9].

Реуvandi и соавт. (2004) обнаружили, что у 65-66% больных, являющихся гомозиготами и гетерозиготами по аллелям СYР2С9*2 и

24

СYР2С9*3, через четыре дня после начала применения варфарина значение МНО приближается к 3. В то же время лишь 33% гомозигот СYР2С9*1/*1 через четыре дня терапии варфарином достигают уровня МНО, равное 3 [11].

В настоящее время кумаринорезистентность связывают с полиморфизмом генов, кодирующих компоненты витамин-К-эпоксидре- дуктазного комплекса (VКОR). Изначально были найдены различные аллельные варианты гена VКОR у крыс, которые обусловливали резистентностьэтихживотныхкразличнымядам, являющимсяпроизводными кумарина (так называемым крысиным ядам: бромодиолону, дифацинонуихлорофацинону) [12]. Предполагают, чтоквозникновению кумаринорезистентности у человека привела мутация гена, кодирующего субъединицу 1 этого комплекса (VКОRС1). VКОRС1 ‒ небольшой трансмембранный белок, локализованный в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов, являющийся мишенью для непрямых антикоагулянтов [38]. Наrrington и соавт. (2005) наблюдали 820 пациентов, принимающих варфарин, из них у четырех подобранная суточная доза этого препарата составляла 25 мг и более. У трех пациентовравновеснаяконцентрацияварфаринавплазмекровибыла в пределах терапевтического диапазона (0,7-2,3 мг/л)[10]. Один пациент оказался гетерозиготным носителем замены G196А. Кроме того, у него была определена высокая равновесная концентрация варфарина (5,7 мг/л). Эта замена была также выявлена у двух членов его семьи, которым не назначали данный препарат (авторы не уточняют степень родства). У других пациентов, принимавших варфарин, данная замена не была найдена. Полиморфный маркер G196А представлен заменой в нуклеотидной последовательности гена, кодирующего VКОRС1, гуанина на аденин в 196-м положении, в результате чего происходит замена в аминокислотной последовательности VКОRС1 валина на метионин в 66-м положении (Vа166Меt). Авторы предполагают, что у носителей варианта 196А должна наблюдаться высокая активность витамин-К-эпоксидредуктазного комплекса, приводящая к кумаринорезистентности (39). Очевидно, что выявление одного пациента с кумаринорезистентностью, несущего замену G196→А в генеVKОRС1, ещенедоказываетналичиеассоциации. Всвязисэтим необходимо провести клинические исследования с участием больше-

25