Материал: Клиническая фармакология часть 2 фармакогенетика
Специально разработанное русскоязычное программное обеспечение, позволяет проводить автоматическую обработку данных и выдачу результатов
исследования в удобной для интерпретации форме (рис. 1 А, Б). Результат фармакогенетического исследования по анализируемым полиморфизмам, выполняемые методом ПЦР в режиме реального
времени представлялся в буквенном виде (рис. 1Б).
Рисунок 1А. ПЦР – анализ с использованием оборудования и программного обеспечения компании «ДНК-Технология». Кривые плавления
Фармакогенетический тест и варфарин
Использование фармакогенетического тестирования для персонализации дозирования варфарина может способствовать уменьшению сроков подбора его дозы, снижению частоты эпизодов чрезмерной гипокоагуляции в 3 раза, кровотечений в 4,5 раза, госпитализации пациентов по поводу кровотечений и тромботических осложнений на
31
43 % и, в конечном итоге, снижению затрат на лечение. В настоящее время фармакогенетические алгоритмы разработаны только для персонализации дозирования варфарина, которые, как правило, учитывают полиморфизм гена CYP2C9, а некоторые и VKORC1, поскольку варфаринявляетсянаиболеехорошоизученнымпрепаратомвданном аспекте. Данные алгоритмы, как правило, учитывают не только генетические особенности пациентов, но и другие факторы, влияющие на чувствительность пациента к варфарину. В настоящее время за рубежом наиболее часто используется 5 алгоритмов расчета поддерживающей дозы варфарина (ПДВ) на основе результатов фармакогенетического тестирования:
1.алгоритм Sconce;
2.алгоритм Takahashi;
3.алгоритм Tham;
4.алгоритм Гилярова М.Ю.;
5.алгоритм Gage.
Алгоритм Sconce
КоллективисследователейSconce EA предложилследующуюформулу расчета ПДВ, которая учитывает возраст пациента, генотип по CYP2C9, генотип по VKORC1, а также рост пациента. Эта формула выглядит следующим образом:
ПДВ, мг/сутки = [0,628-0,0135.возраст-0,24.CYP2C9*2-0,37. CYP2C9*3-0,241.VKORC1+ 0.0162.рост (см)] 2,
где показатели CYP2C9 составляют «0», «1» или «2», в зависимостиот того, сколькофункционально-дефектныхаллелейданноготипа представлено в генотипе пациента, а показатель VKORC1, в зависимости от генотипа пациента по полиморфному маркеру G-1639A гена VKORC1, составляет «1» для генотипа GG, «2» ‒ для GA, и «3» ‒ для АА. Данная формула была применена в группе из 297 английских пациентов, которым был назначен варфарин с целевым МНО 2,0–3,0 [Sconce EA]. Оказалось, что расчетная ПДВ совпала с реальной только в 54% случаях. Существенным недостатком формулы является отсутствиеучетасопутствующейтерапии, атакженаличиязаболеваний печени, почек, того, является ли пациент курильщиком, этнической принадлежности пациента и т.п.
32
Алгоритм Gage
Алгоритм Gage учитывает наибольшее количество факторов, влияющих на индивидуальный ответ на варфарин, включая целевое значение МНО и показания к применению варфарина (наличие тромбоза глубоких вен (ТГВ) голеней и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА):
ПДВ=e[0,9751.0,3238.VKOR3673G>A+0,4317.ППТ.0,4008. CYP2C9*3.0,00745.Возраст.0,2066.CYP2C9*2+0,2029.
Целевое МНО.0,2538 x Амиодарон+0,0922. Курение.0,0901. Негроид+0,0664. ТГВ/ТЭЛА]
Приэтомплощадьповерхноститела(ППТ) вычисляетсяпоспециальным номограммам или формуле, исходя из веса и роста пациента:
ППТ = вес (кг) 0,425 х рост (см) 0,725 х 0,007184.
В случаях, когда пациент принимает амиодарон или статин (флувастатин или симвастатин), в формулу подставляется «1», если нет «0». Вслучаееслипациентотноситсякевропеоиднойрасе, вформулунеобходимоподставить«1», дляпредставителейдругихрас– «0»; еслирасчетдозыварфаринаведетсядляженщины, необходимоподставить«1», для мужчины – «0». Для удобства расчета начальной дозы авторы разместили калькулятор на сайте в Интернете (http://www.warfarindosing. org) в свободном доступе, при этом для расчета врачу необходимо ввестизапрашиваемыеданныеопациенте, включаягенотиппациента, полученный при фармакогенетическом тестировании. С помощью калькулятора можно рассчитать величину ПДВ, с которой рекомендуется начинать лечение пациента, а в случае, если расчетная ПДВ меньше 2,5 мг, то рекомендуется в течение 2 дней назначать двойную расчетную дозу, а с третьего дня перейти на расчетную. Дальнейшая коррекция проводится в соответствии со стандартной схемой (в соответствии с инструкцией по медицинскому применению и типовой клинико-фар- макологической статьей) по МНО. Калькулятор также укажет диапазон доз варфарина для данного пациента: от минимальной до максимальной. В настоящее время этот алгоритм также может учитывать полиморфизмы генов CYP4F2 и GGCX. Данный алгоритм лежит в основе модуля «Фармакогенетика» российской программы «PharmSuite» (бесплатно скачать программу можно на сайте http://pharmsuite.ru).
33
Рис. Панель ввода данных о пациенте для расчета поддерживающей дозы варфарина на основе результатов фармакогенетического тестирования по алгоритму Gage модуля «Фармакогенетика» российской программы
«PharmSuite» (http://pharmsuite.ru, Цветков В.М., Кетова Г.Г.)
34
Если у пациента повышен риск кровотечений или у него нестабильные значения показателя МНО при приеме варфарина, то врач может назначить ему проведение фармакогенетического анализа. Это делается с целью выявления наличия возможных полиморфизмов, замедляющих выведение варфарина и для корректировки назначенной дозы.
Для данного анализа забирается небольшое количество крови из вены. При этом не имеет никакого значения, когда проводится забор кровидля тестирования. Фармакогенетическийтестпроводитсятолько один раз, его результаты действительны в течение всей жизни.
Результаты анализа должен интерпретировать врач ‒ клинический фармаколог или врач - генетик, после чего с помощью специальной программы рассчитывается индивидуальная доза варфарина, которая должна быть назначена пациенту. В настоящее время нормативная база в отношении фармакогенетического тестирования носит рекомендательный характер и пока не входит в стандарты лечения заболеваний, а потому не оплачивается страховыми компаниями. Поэтому назначение фармакогенетического тестирования производится по усмотрению врача, интерпретация ответа проводиться врачом - клиническим фармакологом или гемостазиологом.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК К РАЗДЕЛУ
1.Сычев Д.А., Сулейманов С.Ш., Кукес В.Г. Персонализированная медицина как путь к рациональному применению лекарственных средств: предпосылки, реалии, проблемы и перспективы для отечественной системы здравоохранения // Здравоохранение Дальнего Востока. – 2010. – №1. – с. 2–7.
2.Сычев Д.А., Раменская Г.В., Игнатьев И.В., Кукес В.Г. Клиническаяфармакогенетика. / ПодредакциейКукесаВ.Г., БочковаН.П.// М.:
Гэотар-Медиа. – 2007. – 248 с. 11. Ederhy S, Cohen A. Optimising stroke prevention in non-valvular atrial fibrillation. Expert Opin Pharmacother. 2006 Oct; 7(15):2079-3.
3.Кропачева Е.С., Панченко Е.П. Основы терапии антагонистами витамина К для практикующих врачей // Русский медицинский жур-
нал. – 2009. – Том 17, N 8 . – 507–513.
35