Материал: Маркелова Е.В. Персистирующие вирусные инфекции. этиология и иммунопатогенез

Рис. 3. Древо решений при монотерапии и в сочетании с иммунотропными препаратами у мужчин с РГГ (%).

Л. Н. Ермолина (2007) [27] утверждает, что при ведении беременной женщины с рецидивирующим генитальным герпесом необходимо учитывать, что нарастание концентрации ФНО-а и ИФН-γ повышает риск гибели плода, неблагоприятного исхода беременности. Изменения в иммунной защите женщины во время беременности определяют периоды повышенной чувствительности к внутриклеточным инфекциям, в том числе к вирусу герпеса в гестационные сроки 4-6, 22-24 недели. Методами лечения рецидивирующего генитального герпеса во время беременности, обеспечивающими контроль за инфекцией и коррекцию иммунных и цитокиновых нарушений, являются терапия вифероном и комбинация виферона с противогерпетическим иммуноглобулином. Рекомендуемые схемы терапии: виферон-2 назначают в I триместре (4-5 недель гестации) по 500000 ME 2 раза в день №10, во II триместре (22-23 недели гестации) по 500000 ME 2 раза в день №10 и в III триместре (36-37 недель гестационного периода) по 500000 ME 2 раза в день №20; противогерпетический иммуноглобулин 3,0 мл через день №10 в 4-5 недель беременности и в сроке беременности 22-23 и 36-37 недель в сочетании с вифероном-2 по 5000000 ME 2 раза в день №10. Иммуноориентированная противовирусная терапия с использованием виферона и сочетанием его с противогерпети-

ческим иммуноглобулином определяет клинически стойкую ремиссию, коррекцию исходно нарушенного баланса в системе цитокинов (ИФН-γ, ИЛ-4, ИЛ-13, ФНО-α) и иммунного ответа (нормализация показателей клеточного и гуморального звена CD4+, CD3+, CD16+, D22+, СD95+), усиление местной фагоцитарной активности. Терапия вифероном обеспечила достаточный контроль герпетической инфекции, благоприятный исход беременности, коррекцию показателей иммунного и цитокинового статусов. П.В. Буданов (2004) [11] в качестве превентивной терапии генитального герпеса у беременных также предлагает схему применения виферона. При наличии генитального герпеса в анамнезе показано назначение виферона-2 в 28-30 и 35-36-ю неделю беременности (по 1 свече через 12 ч 10 дней, затем по 1 свече через 12 ч 2 раза в неделю – 10 свечей).

Пациент С., 3 лет. Жалобы на повышение температуры тела до 38,4°С, высыпания на туловище и лице. Анамнез: ребенок болеет ОРВИ 6-7 раз в год (после начала посещения ДОУ с 2 лет). Отдыхал с родителями в Таиланде. Вернулись 2 дня назад. Заболел остро 1 день назад. Объективно: температура тела 38,0°С, кожные покровы бледные, сухие с множественными эритематозно-папулезными элементами на туловище, конечностях, лице. Увеличены периферические лимфоузлы (d = 1-1,2 см), болезненны. Печень и селезенка не увеличены. Стул, диурез не нарушены. Вес ребенка – 20 кг. Клинический анализ крови: СОЭ – 10 мм/час; лейкоциты – 6,8х10х9/л; лимфоциты – 60%; моноциты – 4%. Диагноз: Детская розеола. ДГ – ЧДБ. Рекомендовано: Инозин-пранобекс 500 мг ½ т – 4 раза в день 10 дней; Генферон лайт 125 000 МЕ 2 раза в день 10 дней; Риофлора иммуно Нео 1 кап. утром натощак 1 месяц.

Пациентка А., 15 лет. Жалобы на высыпания на верхней губе, крыльях носа, болезненность, особенно при приеме пищи. Анамнез: высыпания 4-6 раз в год с 12 лет, последний год стали появляться чаще и протекать тяжелее. Этот рецидив 2 дня. Объективно: температура тела 36,6°С. На губах, носогубном треугольнике гиперемия, корочки, на крыльях носа сгруппированные везикулы с серозным содержимым. На слизистых ротовой полости единичные афты, покрытые белым, легко снимающимся налетом, болезненные. В анализах: лейкоциты – 9,6х10/9х9/л; лимфоциты – 48%; моноциты – 8%; нейтрофилы – 46%, эозинофилы – 0. Диагноз: Рецидивирующая НSV инфекция (лабиальный герпес, герпетический стоматит), тяжелое течение. Обострение. Рекомендовано исследовать иммунный статус. Лечение: валацикловир 0,5 – 1 т. 2 раза 10 дней; генферон 500 000 МЕ – 2 раза в день 10 дней; обработка ротовой полости антисептиками; Рио флора иммуно Нео – 1 кап. в день 1 месяц.

Вакцинопрофилактика герпесвирусной инфекции

Вакцинопрофилактика – более эффективная стратегия, направленная на снижение заболеваемости генитальным герпесом. Несмотря на несколько клинических испытаний уже с начала 1920-х годов, нет доказательств безопасности и эффективности действия ни одной вакцины. Иммунотерапевтическая эффективность вакцины против ВПГ-2 зависит от способности развивать антиген-специфический иммунный ответ, который нарушает реактивацию вируса, таким образом, контролируя как рецидивирующие высыпания, так и вирусное выделение [146]. Тот факт, что иммунные механизмы, как правило, контролируют репликацию вируса, можно считать оптимистическим, так как стимуляция таких механизмов может привести к созданию эффективных вакцин и иммунотерапии [248]. Современные медикобиологические исследования заболеваний невозможно представить без применения экспериментального моделирования [114]. В обзоре американских исследователей отражен недавний прогресс расшифровки физиологически важных CD8+ и CD4+ Т-клеточных ответов на ВПГ у людей, а последующий набор данных обсуждается в контексте поиска эффективной вакцины как терапии против уже существующей инфекции и в качестве превентивной терапии [210]. Прогресс в создании безопасной и эффективной вакцины обсуждается. H. Shin et al. (2012) [250] описывают стратегию создания вакцины «prime and pull» у женщин, которая состоит из двух этапов: обычная парентеральная вакцинация для выявления системного Т-клеточного ответа и забор активированных Т-клеток с применением хемокинов для создания долгосрочных пулов, которые опосредуют защитный иммунитет. Таким образом, выбранная стратегия создания вакцины предотвращает распространение ВПГ-2 в сенсорных нейронах и устраняет развитие клинической картины. S. Gorander et al. (2012) [190] испытывали зрелую форму гликопротеина G (MGG-2) ВПГ-2 для иммунизации мышей в виде моноварианта, либо в сочетании с адъювантной вакциной CpG, после чего была проведена провокация во влагалище в виде введения летальной дозы штамма ВПГ-2, исследование показало, что рассматриваемая сочетанная вакцина может явиться перспективной для иммунизации людей. Предложены субъединичные вакцины (гликопротеид+адъювант), живые аттенуированные вакцины с дефектом в гликопротеине, вакцины на основе ДНК (в настоящее время

доведены до этапа клинических испытаний) [31]. Другое исследование было посвящено изучению эпитопов гликопротеинов ВПГ-2, которые обнаруживаются на плазматических мембранах клеток и выступают в качестве антигенных структур для клеточных и гуморальных реакций. Таким образом, только пять эпитопов показали высокую антигенность, это позволило стимулировать выработку антител к ВПГ-2 у мышей, что было подтверждено экспериментальным путем [239]. В исследованииF.Chiuppesietal.(2012)[140]оцениваласьвакцинаВПГ-1 glycoprotein (gB1) против ВПГ-1 и ВПГ-2 у мышей. Ученые установили, что вакцинация gB1 вызвала образование перекрестно-нейтрализую- щих антител и клеточно-опосредованный иммунный ответ, который защитил 100% особей от ВПГ-1 и 75% особей от ВПГ-2 [140]. Важно отметить, что вакцинация предотвратила смерть 83% животных, инфицированных ВПГ-2 такой дозой, которая убила 78% невакцинированных особей [140]. В исследовании M. Scoberne et al. (2013) [146] тестировали вакцину GEN-003/MM-2 с точки зрения способности стимулировать широкий иммунный ответ у мышей и терапевтическую эффективность у зараженных ВПГ-2 свиней. Американские исследователи пришли к заключению, что вакцинация привела к значительному уменьшению распространения и степени тяжести высыпаний у ВПГ-2 инфицированных свиней [146]. Североамериканские ученые показали высокоочищенную версию вакцины против ВПГ-2 ACAM529, которая может быть применима в вакцинировании людей [231]. G. LerouxRoels et al. (2013) [172] провели многоцентровое двойное слепое рандомизированное исследование трехступенчатой коммерческой вакцины против ВПГ-2 у девочек-подростков. Заданные критерии были достигнуты на втором месяце после введения второй дозы вакцины gD2AS04 антиgD-антитела обнаруживались у всех участников, тогда как количество участников с ВПГ-2-нейтрализующими антителами рознилось, таким образом, испытываемая вакцина оказалась иммуногенной и имела клинически приемлемый профиль безопасности при введении в организм ВПГ-1 и ВПГ-2-негативных девочек 10-17 лет [172]. Целью исследования итальянских ученых было изучить возможность интраназальной иммунизации с помощью неионных поверхностноактивных везикул, содержащих либо переработанный гликопротеин B вируса герпеса 1 типа, или полилизин-богатых пептидов для иммунизации мышей против ВПГ [212]. R. Cortesi et al. (2013) [212] пришли к выводу, что вакцинация мышей препаратом гликопротеина B приводит к Th 1-зависимому иммунному ответу и выражается в повышении уровня Ig2a в плазме. Кроме того, интраназальная иммуниза-

ция везикулами гликопротеина B может обеспечить защиту от ВПГ-2. Сенсационная публикация J. Wang et al. (2014) [259] гласит о создании онколитического вируса простого герпеса G47 (∆) delta для лечения гепатоцеллюлярной карциномы человека. Вирус реплицируется в опухолевых клетках, после чего большинство из них регрессируют (>70%). B.A. Stanfield et al. (2014) [142] создали рекомбинантный вирус, содержащий VC2 специфические мутации гликопротена К и мембранного белка UL20, что предотвращало проникновение вируса в аксоны нейронов, но позволяло осуществлять эффективную репликацию. При иммунизации вирусом VC2 мышей была достигнута 100% протекция. При этом количественная ПЦР не обнаружила вирусную ДНК у привитых мышей. Обсуждается вопрос о применении мутантного вируса VC2 в качестве эффективной основы для создания вакцины против ВПГ-1,2. S. Awasthi et al. (2014) [240] сообщают о результатах исследований, проведенных одновременно в двух лабораториях по испытанию вакцины против ВПГ-1 и интравагинального ВПГ-2 у иммунизированных ВПГ-1-срепозитивных морских свинок. В исследовании №1 проводили иммунизацию С2, gD2 или обоими иммуногенами (двухвалентная вакцина), что значительно снизило частоту генитальных поражений, демонстрируя наивысшую защиту. В исследовании №2 иммунизация C2/gD2 животных значительно сократила количество поражений влагалища ВПГ-2 по сравнению с плацебо.

«Витагерпавак» (г. Москва) впервые разработана в России (в мировой практике подобного рода вакцин нет), представляет собой лиофилизированный инактивированный антиген вируса простого герпеса 1 и 2 типов, выращенного на перевиваемой линии клеток почек зеленой мартышки – Vero B, разрешенных ВОЗ в качестве субстрата для производства вирусных вакцин. Пятилетний опыт применения вакцины «Витагерпавак» на территории Российской Федерации выявил высокую эффективность специфической профилактики рецидивов ХГИ. По данным Н.С. Потекаева и М.А. Самгина (кафедра кожных и венерических болезней Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова), после регулярного применения вакцины, у 233 больных рецидивирующим генитальным герпесом наступало удлинение периодов ремиссии заболевания до 1-3 лет, 88 больных обследовались через 5 лет после регулярной четырехлетней вакцинации: полное излечение наблюдалось у 42 человек; значительное улучшение – у 24 человек, что соответствовало 75% больных РГИ. При внедрении вакцины «Витагерпавак» (г. Москва) в практику здравоохранения были проведены шифрованные клинические испытания по утвержденной