Материал: Маркелова Е.В. Персистирующие вирусные инфекции. этиология и иммунопатогенез

ванную терапию прямыми противовирусными препаратами и индуктором интерферона – кагоцелом.

Проведенное исследование оценки эффективности комплексного лечения: ацикловиром («Ацикловир СТАДА») и тилороном («Лавомакс») указывает на целесообразность использования индукторов эндогенных интерферонов («Лавомакс») и супрессивной терапии «Ацикловир СТАДА» для лечения генитального герпеса [4]. Ю.Н. Кузнецова с соавт. (2010) [60] предприняли сравнительное исследование противорецидивной терапии женщин репродуктивного возраста с часто рецидивирующей генитальной герпесвирусной инфекцией препаратами ацикловир (200 мг 5 раз в сутки 5 дней) и лавомакс (после 5-дневного перерыва от последнего приема ацикловира – внутрь первые 2 суток – 125 мг, затем 125 мг через каждые 48 часов, курс – 30 таблеток). Таким образом, комплексная терапия оказалась более эффективной, чем монотерапия ацикловиром. Установлено, что при папилломавирусной и герпесвирусной инфекциях гениталий препараты интерферона (виферон, генферон) повышают содержание α-интерферона в крови пациентов, но обладают низкой иммуномодулирующей активностью; индукторы интерферона проявляют выраженное иммуномодулирующее действие, стимулируют выработку α-, β-, γ-интерферона, восстанавливают баланс провоспалительных (интерлейкин-2, фактор некроза опухолей-α) и противовоспалительных (интерлейкин-10) цитокинов [130]. Препараты интерферона снижают выраженность клинических симптомов, но малоэффективны для профилактики рецидивов инфекций. По мнению Н.В. Шперлинг (2009) [130], индукторы интерферона неэффективны в период клинических проявлений, но снижают частоту рецидивов папилломавирусной и герпесвирусной инфекций гениталий.

Клинический опыт применения препаратов показал, что быстро и эффективно купируя острые проявления инфекции, противогерпетические препараты не предотвращают повторного рецидивирования хронической инфекции, а в ряде случаев даже не снижают частоту рецидивов [43]. Показано, что индукторы, имеющие разные рецепторы на чувствительных клетках, включают различные первичные пусковые механизмы индукции синтеза лимфокинов, таким образом, обосновано комплексное использование индукторов лимфокинов в терапии хронической вирусной инфекции [43].

Предотвращение рецидивов заболевания требует активной терапии, направленной не только на элиминацию вируса, но и на развитие адекватного противовирусного иммунного ответа [17]. М.И. Лукашов

(2012) [64] оценил эффективность комплексных схем эпизодической терапии герпеса гениталий, включающих валацикловир, гепон или иммуномакс. Все 3 группы пациентов принимали валацикловир по 0,5 г 2 раза в день в течение 5 дней на фоне рефлексотерапии, однако, 2-ая группа получала дополнительно гепон по 0,002 г 1 раз в день в течение 5 дней, а 3-я группа – иммуномакс по 200 ЕД в/м ежедневно в течение 5 дней. Наиболее высокая эффективность терапии наблюдалась в группе №3. S. Tyring et al. (2012) [155] оценили эффективность ASP2151 (herpesvirus helicase-primase inhibitor with antiviral activity against varicella zoster virus and herpes simplex virus types 1 (ВПГ-1) and 2 (ВПГ- 2)) в качестве эпизодической терапии рецидивирующего генитального герпеса в рандомизированном двойном слепом плацебо- и валацикло- вир-контролируемом исследовании. Пациенты 1-й группы получали ASP2151 (100, 200 или 400 мг ежедневно в течение 3 дней), 2-й группы ASP2151 (разовая доза 1200 мг), 3-й группы – плацебо – 3 дня, и контрольная группа принимала валацикловир (500 мг 2 раза в день в течение 3-х дней). Ученые пришли к выводу, что трехдневный и однодневный курсы ASP2151 оказались эффективными и безопасными вариантами лечения эпизодов рецидивирующего генитального герпеса.

В ходе другого исследования были получены данные о высокой эффективности купирования клинических симптомов генитального герпеса в период рецидива при эпизодической монотерапии иммуномодуляторами гепоном (содержимое флакона 0,002 г растворяли в 5 мл воды для инъекций – прием внутрь за 1 час до еды 1 раз в сутки 5 дней) и иммуномаксом (в/м по 200 ЕД ежедневно 5 дней), которая оказалась сравнимой с эпизодической терапией рецидива валтрексом (500 мг 2 раза в сутки с 12-часовым интервалом 5 дней) [36]. Появились данные о применении противовирусного средства в виде интравагинального кольца с противовирусным покрытием с участием ацикловира, которое снижает системное воздействие и усиливает местное действие препарата. Более того, применение такой доставки лекарственного средства не нарушает микробного сообщества влагалища [174]. Т.В. Таха с соавт. (2012) [109], Т. В. Абрамова с соавт. (2012) [2] изучали эффективность местной терапии кремом «Девирс» (7,5% рибавирин) в лечении генитального герпеса. Крем наносили согласно инструкции 5 раз в сутки на пораженные участки. Таким образом, у большинства больных наблюдалось сокращение длительности рецидива. Однако, по данным А.А. Хахалина (1999) [123], прием рибовирина, видарабина и фоскарнета может сопровождаться мутациями человеческих ДНК. В.А. Исаков с соавт. (2013) [44] оценили эффективность индукторов интерферона в терапии

рецидивирующего генитального герпеса. Сначала исследователи провели сравнительную оценку терапии больных ацикловиром (200 мг 5 раз в сутки в течение 5 дней) и циклофероном (в/м 1 раз в сути по 2 мл 12,5% раствора в 1, 2, 4, 6 и 8-й дни лечения). Параллельно оценивали эффективность сочетанного применения циклоферона (за сутки до введения вакцины пять инъекций по базовой схеме) и вакцины «Герповакс» (курс – 5 инъекций в/к по 0,2 мл через 72 часа; через 10 дней повторяли курс вакцинотерапии совместно с циклофероном). Третий эксперимент демонстрировал эффективность терапии ацикловиром (200 мг 5 раз в сутки 4-5 дней) в сочетании с амиксином (250 мг 1 раз в сутки 2 дня, затем 125 мг через день, всего на курс 10 таблеток) и монотерапии ацикловиром (200 мг 5 раз в день 4-5 дней). В итоге, ученые заключили, что комплексная терапия рецидивов генитального герпеса ацикловиром и индукторами интерферона (циклоферон или амиксин) высокоэффективна по сравнению с монотерапией. У больных с клиническими проявлениями ГВИ и рецидивирующим течением при достаточно низком уровне индуцированного ИФН-α и –γ показана стандартная противовирусная терапия в комбинации с иммуномодулирующими препаратами, например, аллокином-альфа (по 1 мг через день – 3 инъекции) и валтрексом (по 500 мг по 2 раза в сутки в течение 10 дней) [36]. А.Е. Шульженко с соавт. (2012) [136] рекомендуют назначать алло- кин-альфа (3 подкожные инъекции в дозе 1 мг с интервалом 48 часов, курс – 3 мг) в сочетании с ацикловиром (400 мг 2 раза в сутки в течение 2 месяцев) или валтрексом (500 мг 1 раз в сутки в течение 2 месяцев), или фамвиром (250 мг 2 раза в сутки в течение 2 месяцев) пациентам с низким уровнем IgM и IgG, с клиническими проявлениями простого герпеса и высокой частотой рецидивов. При тяжелых формах герпетической инфекции эффективно назначение изопринозина: суточная доза для взрослых при остром течении – 50 мг/кг (6-8 табл); для детей – 50-100 мг/кг (0,5-6 табл.) 3-4 раза в сутки, курс 5-15 дней [104]. Ю.В. Редькин с соавт. (2008) [137] продемонстрировали эффективность препарата панавир в комплексном применении: первая группа пациентов получала панавир (5 в/в инъекций 0,004% раствора по 5 мл – первые три дня – 1 раз в 3 дня, 4-я и 5-я инъекции – через 3 дня после предыдущего введения препарата), при выраженном дефиците СD3+, CD4+ лимфоцитов отдельным пациентам вводили тималин (10 мг ежедневно №10). Через 1-1,5 мес. курс введения панавира повторяли (всего 10 инъекций препарата панавир). Вторая группа получала терапию ацикловиром в течение 3 мес. (по 400 мг 2 раза в день) на фоне приема тималина (10 мг в/м ежедневно вечером №10) или ронколейкина (1 мл 500000 МЕ п/к 1 раз

в 3 дня – 3 инъекции), а также назначался циклоферон (12% 2 мл в/м 5 инъекций в 3 дня или таб. 150 мг 3 раза в день 2 недели). Авторы констатируют, что стандартной фармакотерапии ацикловиром недостаточно для достижения длительного клинического и иммунного эффекта, фармакотерапия с включением препарата панавир привела к снижению тяжести рецидивов и достижению длительной клинической ремиссии.

А.Е. Шульженко с соавт. (2011) [135] исследовали возможность направленной иммунологической коррекции препаратом галавит: основная группа получала валацикловир (500 мг 2 раза в день) и галавит (100 мг в/м ежедневно 5 инъекций, далее 100 мг через день 15 инъекций), контрольная группа принимала валацикловир в базисном варианте. В результате исследования авторы пришли к мнению, что включение препарата галавит в терапию хронической рецидивирующей ГВИ ускоряет сроки выздоровления, сокращает длительность рецидивов, а также увеличивает содержание CD4+-лимфоцитов и NK-клеток, активирующих систему интерферона. И.В. Нестерова с соавт. (2011) [38] провели комплексную иммунотерапию хронического упорно рецидивирующего орофациального герпеса по следующей схеме: виферон (3-6 млн МЕ/сутки, далее снижение дозы каждые 3-4 недели в течение 3-4 месяцев), изопринозин (из расчета 50 мг/кг веса в течение 3-4 месяцев) и ликопид (2 мг в сутки ежедневно – базисный 10-днев- ный курс, далее поддерживающие дозы 2 мг/сутки трижды в неделю в течение 1 месяца и дважды в неделю – 1 месяц). Исследователи заключили, что проведение последовательной иммуномодулирующей терапии изопринозином и ликопидом дает выраженную иммунологическую эффективность. Д.С. Орехов с соавт. (2010) [40] оценили интерфероновый статус и цитокиновый профиль больных простым герпесом при лечении препаратом ингарон (п/к или в/м по 500000 МЕ 1 раз в сутки через день, на курс 5 инъекций) на фоне базового курса валтрексом (500 мг 2 раза в день). Отметили, что при применении ингарона прослеживалось увеличение уровня ИФН-α и ИФН-γ, вероятно, это может свидетельствовать о способности препарата восстанавливать ИФН-индуцирующий потенциал клеток крови. Необходимость включения полиоксидония (ПО) в общую схему лечения больных генитальным герпесом обусловлена появлением штаммов герпес-ви- русов, резистентных к основным противовирусным препаратам. ПО назначается в фазе обострения заболевания 12 мг/сут. в/м ежедневно курсом 5 инъекций, далее, через день курсом 5 инъекций. Включение ПО в комплексную терапию способствует уменьшению времени полной реэпитализации и возрастанию длительности ремиссии [92].

О.В. Макаров с соавт. (2014) [94] оценивали противогерпетический ээфект фотодинамического действия в эксперименте in vitro на ВПГ, используя культуру клеток Vero, инфицированных ВПГ-1 (штамм VR-3) и ВПГ-2 (штамм MS). В качестве фотосенсибилизатора выступил препарат «Фотодитазин», была разработана схема фотодинамического воздействия, концентрация фотосенсибилизатора и лазерного облучения на ВПГ, которые привели к снижению титра ВПГ-1 в 1000 и более раз и понижению титра ВПГ-2 в 10 и более раз. M. Qiu et al. (2013) [267] в своем недавнем исследовании продемонстрировали противовирусную активность Pyrithione (пиритион – ионофоры цинка) в отношении ВПГ-1,2. А именно, указали на подавление экспрессии белков гена IEICP4 и ICP0, а также нарушение деградации IκB-α и активации NF-kB исследуемым препаратом, что приводит к заметному снижению титра вируса.

Сотниченко С.А. (2003) [106] при включении иммунотропных препаратов в терапию РГГ у мужчин отмечала повышение эффективности терапии, что определило однонаправленные изменения в клиническом течении и иммунном статусе больных. Полный контроль и клиническая ремиссия в течение года от начала лечения отмечалась только в группе с применением лейкинферона. В данной группе 45% пациентов оценили эффективность терапии на «отлично» и «хорошо». При применении виферона аналогично оценили эффект от лечения 26,65% больных, а при применении ридостина только 15,54%. Наибольший процент пациентов, неудовлетворенных результатами лечения или отмечавших отсутствие эффекта от лечения при включении иммунотропной терапии, зафиксировали при использовании ридостина (46,1%). В группе с применением лейкинферона только 5% пациентов были неудовлетворены результатами лечения. Подключение иммунотропной терапии при рецидивирующем генитальном герпесе приводило к снижению числа рецидивов и продолжительности периода клинических проявлений заболевания. Среднее число обострений в последующий от начала лечения год с использованием лейкинферона составила 2,41±0,34 эпизодов, виферона – 4,02±0,42 эпизодов, ридостина – 4,92±0,5 эпизодов. Средняя продолжительность клинических проявлений РГГ у одного пациента в текущем от начала лечения ридостином году составила более 5 дней. В группе мужчин, использовавших сочетанную терапию с лейкинфероном был достаточно высокий контроль за заболеванием, зафиксировано наибольшее число бессимптомных дней в году и коррекция иммунных нарушений (рис. 3).