Материал: Маркелова Е.В. Персистирующие вирусные инфекции. этиология и иммунопатогенез

в контроле и у пациенток со средней и тяжелой рецидивирующей инфекцией. К тому же, у пациенток с рецидивирующей ВПГ-1 инфекцией средней тяжести содержание ИЛ-10 в сыворотке крови было в пределах нормы, а при тяжелом течении определен дефицит ИЛ-10. Таким образом, были выявлены особенности цитокинового профиля крови у пациенток с рецидивирующей ВПГ-1 инфекцией в разные периоды болезни (ремиссия, обострение). При латентной ВПГ-1 инфекции на фоне нормального уровня большинства исследованных цитокинов определено увеличение ИЛ-2, ИФН-γ и ИЛ-10. У серопозитивных женщин с отсутствием признаков репликации вируса установлено увеличение доли ИЛ-2, ИЛ-10 при относительном снижении – ИЛ-4. У женщин с признаками репликации вируса определена гиперпродукция ИЛ-2, снижение удельного веса ИЛ-10, ТФР-β. Рецидивирующая ВПГ-1 инфекция в период ремиссии характеризуется нарушениями в цитокиновом профиле крови: подтверждено увеличение ФНО-α и ИЛ-2 на фоне снижения содержания их растворимых рецепторов, понижение ИЛ-4 и ИЛ-17. При легкой ВПГ-1 инфекции установлено одновременное увеличение ФНО-α, ИЛ-2 и их растворимых рецепторов, что отражает сбалансированность процессов активации клеток. При средней степени тяжести рецидивирующей ВПГ-1 инфекции определено повышение ФНО-α, дефицит его рецептора II типа, повышение ИЛ-2 при нормальном количестве его растворимых рецепторов. Цитокиновый профиль отличался усилением Th-1 дихотомии: повышается доля ИФН-γ, ФНО-α и ИЛ-2, определялись относительная недостаточность ИЛ-10 и абсолютный дефицит ИЛ-4, ИЛ-17. Тяжелая ВПГ-1 инфекция характеризовалась усугублением нарушений процессов иммунорегуляции: гиперпродукцией ФНО-α, дефицитом омегорастворимых рецепторов II типа, снижением (дореференсных величин) ИЛ-2, недостатком омегорастворимых рецепторов, нехваткой ИФН-γ, ИЛ-10, ИЛ-4, ТФР-β. При рецидиве ВПГ-1 инфекции легкой степени тяжести выявлена кратковременная активация продукции провоспалительных цитокинов и снижение ИЛ-10. При рецидиве ВПГ-1 инфекции средней степени тяжести изменения цитокинового профиля характеризовались умеренным увеличением доли противовоспалительных медиаторов (ИЛ-4, ИЛ-10), снижением ИФН-γ на фоне высокого содержания ФНО-α, ИЛ-2, ИЛ-17. При тяжелой ВПГ-1 инфекции в период рецидива определена гиперпродукция ФНО-α, ИЛ-10, ИЛ-4; дефицит SRФНО-α, SRИЛ-2, ИФН-γ, ТФР-β1, что свидетельствует о глубоких нарушениях иммунорегуляции и переключении на Th-2 тип иммунного ответа.

Несколько иные данные получены А.И. Новиковым с соавт. (2010) [112] у больных с ВПГ-1 инфекцией кожи, которые отметили наростание содержания СD3+/СD8+/Т-лимфоцитов и более выраженное накопление СD3+/СD4+клеток (на 42,9% относительно контроля; р<0,05), что вызвало возрастание иммуно-регуляторного индекса (ИРИ), значение которого у всех пациентов превышало 2. Эти изменения у пациентов с герпетическим поражением кожных покровов свидетельствуют, по их мнению, о гиперактивации иммунной системы с включением противовирусных механизмов. Кроме того, были установлены существенные изменения со стороны системы интерферонов, что, прежде всего, характеризовалось прибавлением содержания в крови как ИФН-α, так и ИФН-γ. Но при оценке продукции ИФН-γ моноцитами крови Т.И. Долгих с соавт. (2010) [25], напротив, выявлено ее снижение. Было показано, что при ВПГ-инфекции продукция цитокинов и хемокинов носит волнообразный характер и может проходить в две фазы. На первой, ранней фазе инфекции, в отсутствие вирусной репликации цитокиновый ответ зависит в основном от присутствия вирусных оболочечных белков, а на второй, более поздней, фазе – от вирусной репликации [112]. Именно при второй волне экспрессии цитокиновых генов на ключевую роль в цитокиновом ответе уже претендует ИФН 2-го типа – ИФН-γ [40], и он регулирует механизмы реактивации ВПГ [188].

В работе, проделанной на кафедре патологической физиологии аспирантом С.А. Сотниченко (2003) [106], установлен дефект функциональной активности нейтрофилов у пациентов с рецидивирующим генитальным герпесом (РГГ). Фагоцитарный показатель оказался сниженным более чем в два раза по сравнению с группой контроля (36,73±1,14% против 76,3±1,4%, соответственно, р<0,001). При этом поглотительная активность нейтрофилов снижалась в 1,5 раза (2,65±0,09 ч.л. и 4,3±0,1 ч.л.; р<0,001). В исследованной группе мужчин с РГГ наиболее низкими показатели фагоцитарной активности нейтрофилов оказались у пациентов в возрасте от 19 до 29 лет. При анализе показателей фагоцитоза в зависимости от тяжести течения инфекции получены неожиданные результаты. Наиболее низкий уровень числа фагоцитирующих нейтрофилов и активность каждого из них зафиксирована при легком течении герпетической инфекции (табл. 7). Вероятно, это является причиной нарушения адекватной передачи информации о вирусе простого герпеса иммунокомпетентным клеткам, что в свою очередь ведет к неполноценному специфическому ответу организма при активации возбудителя.

Примечание. Достоверность различий (р) с контрольной группой – р 0,01-*, – р 0,001 – **, р1,р2,р3 – сравниваемые группы.

Возможно, нарушение фагоцитарной активности нейтрофилов может быть ведущим механизмом развития данной формы течения генитального герпеса, и дальнейший анализ показателей иммунного статуса позволил ей уточнить значимость иммунных нарушений в определении тяжести клинического течения и оценки эффективности терапии РГТ. При исследовании состояния показателей клеточного иммунитета установлено достоверное снижение относительного количества Т-лимфоцитов периферической крови (41,73±0,85% против 64,2±0,7%; р<0,001). Однако при оценке соотношения иммунорегуляторных Т-лимфоцитов установлено преимущественное снижение клеток с хелперной функцией (1,2±0,04 против 1,5±0,05 у лиц контрольной группы).

Максимальное превалирование процессов активации установлено при среднетяжелом и легком течении герпетической инфекции (1,23±0,03 и 1,02±0,04). Наиболее низкие показатели ранней активации Т- и В-лимфоцитов оказались у пациентов при частых рецидивах (табл. 8). Наиболее тяжелые формы РГГ с обострением процесса 2 раза в месяц характеризовались недостаточностью клеточного звена иммунитета, проявляющегося снижением доли Т-лимфоцитов: CD3+ и CD4+-клеток, увеличением числа цитотоксических лимфоцитов, активацией процессов FAS-зависимого апоптоза. При тяжелом течении герпетической инфекции у мужчин процессы активации уменьшались, увеличивалась готовность клеток к апоптозу, что, вероятно, служит одним из механизмов недостаточности фагоцитарно-клеточной защиты при РГГ.

В ходе анализа цитокинового профиля было установлено, что при легком течении РГГ уровень ИЛ-1α в сыворотке крови практически не отличался от такового у здоровых (0,61±0,05 пг/мл против 0,56±0,04 пг/мл, р>0,05) (табл. 9).

Примечание. Статистическая достоверность различий с группой здоровых – р<0,001* – р<0,01 – •.

Примечание. Достоверность различий с группой здоровых доноров р<0,05 – *, р<0,01 – **, р<0,001 – ***,

р1,р2,р3 – сравниваемые группы.

В то время как у больных со средней степенью тяжести заболевания содержание этого цитокина было резко снижено и составило всего 0,05±0,01 пг/мл, р<0,001. У больных с тяжелым течением РГГ величина данного цитокина, напротив, была существенно повышена (1,8±0,7 пг/мл; р<0,05-0,001).

У пациентов с тяжелым течением РГГ в подгруппе с низким уровнем противовоспалительного цитокина ИЛ-10 зарегистрировано низкое содержание ИФН-γ и нормальный уровень ИЛ-1α, ФНО-α и ИЛ-8. Тогда как во второй подгруппе (37,2% пациентов) с высоким содержанием ИЛ-10, было зафиксировано существенное увеличение практически всех исследуемых цитокинов, за исключением ИЛ-8. Но и уровень последнего характеризовался тенденцией к увеличению (табл. 10).

Таблица 10

Содержание цитокинов в периферической крови мужчин с РГГ в зависимости от уровня противовоспалительного интерлейкина ИЛ-10 (Сотниченко С.А., 2003)

Примечание. Достоверность различий с группой здоровых р<0,05 – *, р<0,01 – **, р<0,001 – ***.

Было проанализировано соотношение про- и противоспалительных цитокинов в сравнении с контрольной группой (табл. 11).

Примечание. * – статистическая достоверность различий с группой здоровых доноров χ2 – <0,05.

Тяжелая герпетическая инфекция может протекать на фоне нормального соотношения цитокинов, характеризующих аналогичность хелперов 1-го и 2-го порядка (ИФН-γ, ИЛ-10) и на фоне преобладания противоспалительных цитокинов: при соотношении ИФН-γ/ИЛ-10 1:5 по сравнению с уровнем здоровых 1:1. Цитокиновый профиль второй подгруппы пациентов характеризовался резкой активацией Th-2 лимфоцитов, гиперпродукцией ФНО-α, ИЛ-10 и дефицитом ИФН-γ. Цитокиновый профиль пациентов с нормальным соотношением оппозиционных цитокинов характеризовался одновременным угнетением клеточного и гуморального иммунитета на фоне гиперпродукции ФНО-α.

Таким образом, у мужчин с РГГ установлены значительные изменения цитокинового профиля по сравнению со здоровыми людьми, характеризующиеся превалированием Th-2 ответа. При этом уровень и соотношение цитокинов зависели от тяжести течения инфекционного процесса и частоты рецидивов.