Материал: Маркелова Е.В. Персистирующие вирусные инфекции. этиология и иммунопатогенез

При легком течении РГГ на фоне нормального уровня ИЛ-10 и ИЛ-1α был зафиксирован дефицит ИФН-γ и умеренное увеличение ФНО-α и ИЛ-8. При РГГ средней степени тяжести на фоне повышенного уровня ФНО-α установлено одновременное угнетение активности клеточного и гуморального звеньев иммунитета, характеризующееся выраженным дефицитом оппозиционных цитокинов ИФН-γ и ИЛ-10, а также угнетением активности макрофагального звена и неадекватной активацией нейтрофилов. При тяжелом течении РГГ было выявлено значительное увеличение уровня провоспалительных цитокинов (ИЛ-1α и ФНО-α) на фоне резкого снижения противоспалительного показателя (ИЛ-10). Наиболее существенным в процессах развития, тяжести и прогнозирования многих заболеваний признаются соотношения ИФН-γ и ИЛ-10. Установлено, что тяжелая ГИ может протекать на фоне нормального соотношения оппозиционных цитокинов (ИФН-γ/ИЛ-10) и на фоне преобладания противоспалительных цитокинов (табл. 12).

Большинство авторов считает, что изменения реагирования системы иммунитета при длительной персистенции вирусов простого герпеса являются однонаправленными и характеризуются угнетением антигенспецифического звена иммунного ответа, дисбалансом кооперативного взаимодействия иммуноцитов, дизрегуляцией процессов пролиферации и дифференцировки иммунокомпетентных клеток, нарушением структурно-метаболических и функциональных свойств лимфоцитов периферической крови. У пациентов наблюдается изолированный или сочетанный дефект компонентов противогерпетического иммунитета – специфический иммунодефицит – достоверно снижены уровни сывороточных ИФН-γ, СD16+, CD3+, соотношения CD4+/CD8+ и секреторного sIgA, а повышен супрессорный цитокин ИЛ-10, что свидетельствует о блокировании адаптивного противовирусного и антиинфекционного иммунитета [88; 2]. Активация CD8+ Т-клеток, присутствующих в сенсорных ганглиях, определяется вирусспецифическими антигенами, которые ограниченно экспрессируются

в латентно инфицированных нейронах. Эти CD8+ клетки образуют с нейронами синаптические структуры и способны блокировать реактивацию ВПГ в ex vivo культуре ганглиев. При этом введение антител против CD8+ приводит в культуре к усиленной реактивации вируса [103]. А.А. Халдин с соавт. (2005) [120] утверждают, что определение варианта иммуннопатогенеза основано на оценке спонтанной и индуцированной выработки двух интерлейкинов (ИЛ): ИЛ-4 и ИЛ-6. Наиболее благоприятным вариантом, по их мнению, является вторичный иммунодефицит по Т-клеточному типу. Другой вариант – вторичный иммунодефицит по гуморальному типу – значительно ограничивает терапевтические возможности. Самым сложным вариантом можно считатьнедеференцированныйтипвторичногоиммунодефицита[120]. У большинства больных синдромом хронической усталости и иммунной дисфункции, ассоциированных с ГВИ, выявлено повышение уровня медиатора воспаления ИЛ-8 на фоне низкого уровня ИФН-α [105].

Наряду с системным иммунодефицитом, лежащим в основе реактивации ВПГ, наблюдается снижение местной резистентности кожи и слизистых оболочек, материальным субстратом которой являются, главным образом, В- и Т-лимфоциты, макрофаги, нейтрофильные лейкоциты и кератиноциты. Результатом же депрессии локального иммунитета становятся незавершенный фагоцитоз вирусов и уменьшение продукции, в первую очередь, ИФН-α – естественного «противовирусного медиатора», активно участвующего в цитолизе инфекционного начала [90]. Также в ряде работ при электронной микроскопии гистологических биоптатов кожи были получены данные о наличии возбудителя в виде провируса в местах традиционных клинических проявлений в период ремиссии заболевания [2]. Считают, что различные клинические варианты течения вирусной инфекции определяют особенности интерферонового статуса пациентов [34]. Степень нарушений в интерфероновом статусе напрямую коррелирует с тяжестью течения герпесвирусного процесса [39].

По мнению И.В. Мелединой (2009) [74], зарегистрированные у больных рецидивирующей ВПГ-инфекцией в межрецидивный период в сравнении со здоровыми людьми изменения иммунного статуса (снижение продукции активных форм кислорода нейтрофилами, секреции ИЛ-5 у мужчин; понижение количества НLА-DR0+СD4+ Т-лимфоцитов, HLA-DR+CD4+, ИЛ-5 и ИЛ-1β у женщин), нарушения высшей нервной деятельности (истощение силы нервных процессов, доминирование тормозных процессов у мужчин и женщин, снижение когнитивных способностей у женщин) и активности отделов ВНС

в виде парасимпатикотонии с ее возрастанием в период рецидива свидетельствуют о сочетанном вовлечении иммунной и нервной систем в патологический процесс при этом заболевании. Ею установлены гендерные особенности нейроиммунного статуса в зависимости от типа функциональной межполушарной асимметрии. Мужчины с доминантным левым полушарием головного мозга имели высокое количество CD8+ Т-лимфоцитов на фоне низкой силы торможения ВНД. У мужчин с доминантным правым полушарием отмечено высокое количество НLА-В11+СD4+ и НLА-В11+СD8+ Т-лимфоцитов. У женщин с доминантным левым полушарием головного мозга определена высокая активность фагоцитарного звена на фоне парасимпатикотонии, высокой подвижности торможения и активности 1-й сигнальной системы. У женщин с доминантным правым полушарием отмечен относительно ранний дебют рецидивирующей инфекции ВПГ на фоне низкой активности фагоцитарного звена [74]. Таким образом, в основе формирования иммунологической и психовегетативной неоднородности у больных рецидивирующей инфекцией ВПГ, лежит билате- рально-асимметричная организация мозга.

Наиболее высокий уровень реактивации вируса наблюдается у молодых лиц с относительно короткой (менее 2 лет) историей ВПГинфекции [23]. Состояние иммунного гомеостаза приобретает особую значимость в условиях персистирующей вирусно-бактериальной урогенитальной инфекции [77]. Нарушения иммунного статуса у больных с сочетанной инфекцией более выражены и менее успешно поддаются традиционно используемым схемам лечения, что приводит к ослаблению эффективности проводимой терапии, способствует активизации ус- ловно-патогенной микрофлоры, смене возбудителя и к суперинфекции.

Вразвитии генитального герпеса существенную роль играют иммунные реакции, и более того, наличие герпетической инфекции рассматривают как клинический маркер иммунологической недостаточности [9]. Установлено, что повышение уровня ИЛ-12 и ИЛ-27 в сыворотке крови во время воспаления в урогенитальном тракте сопровождается достоверным уменьшением этих цитокинов в сперме. Снижение концентрации ИЛ-12, ИЛ-27, ИЛ-35 и повышение уровня ИЛ-23 в сперме ведут к началу развития бесплодия [54].

Внастоящее время определена большая группа болезней, ассоциированных с отдельными АГ и гаплотипами (набором АГ), причем подавляющее большинство из них являются в той или иной степени иммунопатиями с аутоиммунным или иммунодефицитным компонентом, интенсивность и специфичность которого кодируется генетически.

В значительной степени это относится и к герпетической инфекции человека [45]. Многие исследователи считают, что у пациентов с рецидивирующими герпесвирусными инфекциями наблюдается специфический иммунодефицит, в основе которого лежит уникальная способность активных и реплицирующих вирусов герпеса вырабатывать белки, блокирующие рецепторы классов I и II системы HLA (HLA-DR и др.). Это приводит к нарушению каскада передач сигналов пролиферации и дифференцировки во всей системе специфического иммунного ответа. Предполагается, что некоторые люди (и линии в семьях) предрасположены к рецидивирующим герпесвирусным заболеваниям в связи с генетически наследуемыми особенностями эпитопов клеточных рецепторов [107; 123]. Выявление HLA-антигенов – генетических маркеров предрасположенности к заболеваниям – позволяет выделить группы повышенного риска заражения ГГ. Разнообразие клинического течения при ГГ, варьирующего от бессимптомного инфицирования до частых тяжелых вспышек заболевания, дает возможность предположить, что вариант течения заболевания может быть обусловлен иммунологическими детерминантами, ассоциированными с экспрессией лейкоцитарных антигенов (АГ) HLA. Проведенное J.A. Lekstrom-Himes et al. (1999) [153] контролируемое проспективное исследование определило АГ HLA I класса, частота выявления которых ассоциировалась с тяжестью и клиническими вариантами ГГ. Показано, что АГ HLA В27 и HLA CW2 соотносятся с клинически выраженной формой ВПГ-2-инфекции. У серопозитивных по ВПГ-2 больных в 3 раза чаще встречается АГ HLA CW4 в сравнении с серонегативными людьми; при симптомных формах ВПГ-2-инфекции в 2 раза чаще попадаются гаплотипы АГ HLA A1-B8-DR2; бессимптомные формы ВПГ-2-инфекции соединены с гаплотипами АГ HLA B27-CW2 [153]. Согласно данным Л.А. Марченко (2006) [72], полученным при обследовании 86 больных с тяжелым течением заболевания, при типичной форме ГГ была обнаружена корреляционная зависимость между частотой встречаемости АГ HLA В16, В35, В41, CW4 и заболеванием ГГ, что статистически отличалось от частоты встречаемости данных АГ в популяционной группе. При этом в 39,5% случаев были выявлены АГ HLA В14, В35, В47, характерные для недостаточности фермента 21-гидроксилазы, встречающейся у больных с врожденной или стертой дисфункцией коры надпочечников, в 66,7% случаев диагноз был подтвержден с помощью пробы с АКТГ (синактен). Полученные данные не только объясняют причину частых рецидивов заболевания, но и во многом проливают свет на природу такого частого осложнения ГГ, как привычное невынашивание беременности,

у этой категории больных. S. Samandary et al. (2014) [152] в исследовании обсуждают зависимость ассоциации HLA-аллелей лейкоцитов от распространенности ВПГ среди населения мира и заключают, что широкая распространенность герпетической инфекции, вероятно, связана с высокой частотой HLA-A*24, HLA-B*27, HLA-B*53 и HLA-B*58. В свою очередь, низкая распространенность герпетической инфекции сопряжена с высокой частотой HLA-B*44, это может помочь в разработке Т-клеточного эпитопа, лежащего в основе универсальной вакцины против герпеса и иммунотерапии. Было проведено исследование, в котором изучались процессы свободно-радикального окисления и состояния антиоксидантной системы при герпесвирусной инфекции. В результате чего авторы сделали вывод, что при герпесвирусной инфекции происходит повышение активности процессов перекисного окисления липидов, зависящее от периода заболевания и степени тяжести патологического процесса. Это связано с усилением липидной пероксидации из-за нарушения стационарного состояния свободно-радикального окисления [78]. Также было отмечено, что у больных с генитальным герпесом возникают неспецифические метаболические расстройства в виде активации процессов липопероксидации, повышение острофазного белка плазмы крови – церулоплазмина, каталазы эритроцитов, понижение активности супероксидисмутазы, зависящие от периода заболевания и степени тяжести патологического процесса [48]. Интересным представляется исследование состава полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) в крови пуповины при герпесвирусной инфекции, в котором было показано, что в условиях нарушения целостности тканевых структур плаценты перекисями жирных кислот в условиях ГВИ способствовало дисбалансу ПНЖК, что отражалось на трофике плода [46].

Особенности цитокинового статуса при герпетической инфекции у беременных женщин

В работе, проведенной аспирантом Л.К. Ермолиной (2007) [27], были исследованы особенности системной и локальной продукции ИФН-γ, ФНО-α, ИЛ-13, ИЛ-4 при физиологически протекающей беременности и у беременных с рецидивирующим генитальным герпе-