2
СОДЕРЖАНИЕ
Предисловие……………………………………………………..………….….4
1.Асептика в технологии лекарств……………….………………………5
1.1.Опасность микробной загрязненности лекарств……………………...5
1.2.Источники микробного загрязнения лекарств………………….….….6
1.3.Нормирование микробиологической чистоты лекарств………….…..6
1.4.Санитарный режим при изготовлении лекарств…………………....…7
1.5.Помещения и устройства для асептического приготовления лекарств………………………………………….……..8
1.5.1.Асептический блок……………………………………………….……...8
1.5.2.Ламинарные установки………………………………………………….8
2.Стерилизация…………………..…………………………..…………...10
2.1.Термическая стерилизация……………………………….……………11
2.1.1.Паровая стерилизация………………………………………………….11
2.1.2.Воздушная стерилизация…………………………………………….14
2.1.3.Контроль эффективности стерилизации…………………………...14
2.2.Химическая стерилизация……………………………………….….15
2.3.Стерилизация ультрафиолетовым излучением…………….……….16
2.4.Стерилизация фильтрованием……………………….………...…..17
2.4.1.Глубинные фильтры…………………………………………………..17
2.4.2. Мембранные фильтры…………………………………………………18
3.Пирогенные вещества…………………………………..….…………..19
3.1.Источники и природа пирогенных веществ……….……..……….….19
3.2.Пирогенная реакция……………………………………………..….….20
3.3.Предотвращение пирогенности лекарственных препаратов…….….20
3.4.Методы определения пирогенов в лекарственных средствах…....…21
4.Лекарственные формы для инъекций………………..…………….…22
4.1.Характеристика лекарственных форм для инъекций……………..…22
4.2.Асептические условия изготовления инъекционных
лекарственных форм…………………………………………..……….23
5.Растворители…………………………………………………..……….25
6.Организация работы в асептических условиях……..………………..27
7.Технология растворов для инъекций и контроль их качества………....………………………………………….29
8.Стабилизация растворов для инъекций……………………………….33
9.Частная технология растворов для инъекций………………….……….37
10.Изотонические растворы………………………………………………38
10.1.Расчеты с применением закона Вант-Гоффа…………………..…..…39
10.2.Расчеты с применением закона Рауля……………………....………...41
10.3.Расчеты с применением изотонических эквивалентов по натрия хлориду……………………………………….………….….43
10.4.Об изотоничности и изоосмотичности………………..………………44
11.Плазмозаменяющие (физиологические)
растворы………………………..…………………………….…………45
11.1.Требования, предъявляемые к плазмозамещающим растворам……………………………………………………………….46
3
12.Гетерогенные лекарственные системы для инъекций……………………………………….…………….…….51
13.Хранение и отпуск инъекционных лекарственных форм…………………………..……………………….52
Лабораторная работа № 1…………………………………………………….53 Лабораторная работа № 2…………………………………………………….62 Лабораторная работа № 3………………………………………………….…71
14.Офтальмологические лекарственные формы…………………….…..80
14.1.Оценка качества глазных лекарственных форм……………………….83
Лабораторная работа № 4…………………………………………………….83
15.Лекарственные формы с антибиотиками……………………………...96
15.1.Твердые лекарственные формы с антибиотиками………………..97
15.2.Жидкие лекарственные формы с антибиотиками………………...97
15.3.Мягкие лекарственные формы с антибиотиками…………………97 Лабораторная работа № 5………………………………………………….…98
16.Детские лекарственные формы……………………………………….109 Лабораторная работа № 6……………………………………………..…….112
17.Приложения……………………………………………………….......123
17.1.Схема ООД……………………………………………………….…....124
17.2.Тестовые задания…………………………………………………..….140
17.3.Справочный материал………………………………………….…......164
17.3.1.Табличные данные…………………………………………………...164
17.3.2.Извлечения из приказа № 214 от 16.07.1997 г. ………………..…..175
18.Сокращения в тексте……………………………………………….....232 Список использованной и рекомендуемой литературы…………………..233
4
Предисловие
Изготовление стерильных лекарственных средств является самостоятельным разделом фармацевтической технологии, который постоянно совершенствуется на основе последних достижений науки и практики.
Современные требования к препаратам парентерального назначения наиболее полно реализуются в заводских условиях, обеспечивающих высокую степень чистоты, стабильность, стерильность, точную дозировку и др. в соответствии с правилами GMP. Однако, данное обстоятельство нисколько не снижает актуальности, потребности в расширении возможностей изготовления стерильных экстемпоральных лекарственных форм.
Необходимость получения стерильных и асептически приготовляемых лекарственных форм вызвана особым способом их применения. Инъекции, вводятся в организм через полую иглу с нарушением целостности кожных и слизистых покровов. Наличие в растворе микроорганизмов может привести к инфицированию организма, а, следовательно, к тяжелым последствиям. Лекарственные формы с антибиотиками требуют асептических условий приготовления, так как в присутствии микроорганизмов многие антибиотические вещества теряют свою активность.
Рассматриваемые лекарственные формы независимо от того, подвергаются они дальнейшей стерилизации или нет, должны готовиться в асептических условиях. Санитарные требования при приготовлении лекарств в асептических условиях регламентируются приказом МЗ РФ № 309 от 21.10.1997г. «Об утверждении инструкции по санитарному режиму аптечных организаций (аптек)».
Клекарственным формам, изготавливаемым в асептических условиях, относятся: лекарственные формы для инъекций, лекарственные формы для лечения глаз, лекарственные формы с антибиотиками, лекарственные формы для детей. Указанные лекарственные формы не должны содержать микроорганизмов и их спор.
Крастворам для инъекций предъявляются чрезвычайно высокие требования. Они должны быть стерильны, не содержать апирогенных веществ, механических примесей, стабильны при стерилизации и хранении.
Внимание к асептике должно пронизывать все стадии технологического процесса.
5
1. АСЕПТИКА В ТЕХНОЛОГИИ ЛЕКАРСТВ
1.1. Опасность микробной загрязненности лекарств
Организм человека в процессе эволюции приспособился к защите от окружающей микробной загрязненности, приносящий вред микрофлоры. Наиболее важные органы и биологические жидкости организма (кровь, спинномозговая жидкость, мозг, сердце и др.) стерильны. Другие: дыхательные пути, желудочно-кишечный тракт, слизистые, кожа, естественные отверстия – обеспечены разнообразными системами, удаляющими микрофлору, не позволяющими ей развиваться или даже вызывающими ее гибель. Следует отметить, что все указанные механизмы защиты человека от проникновения и развития микрофлоры появляются в нем не сразу. В неонатальный период (до 2 – 3 недель со дня рождения) и в грудной период (до 12 месяцев) ребенок еще в значительной степени беззащитен от вредного воздействия многих внешних факторов, в том числе от микрофлоры. Детский организм постепенно приспосабливается к новым для него условиям внеутробной жизни и требует тщательного гигиенического ухода, защиты от микроорганизмов, в том числе при использовании различных лекарств. Организм больного человека может быть резко ослаблен и в значительной степени лишен присущих ему защитных механизмов при ряде глазных заболеваний, ахилии желудка и других патологиях. С другой стороны, человек подвергается опасности инфицирования при введении лекарств с нарушением защитных барьеров – прежде всего, при инъекциях, в особенности – при введении растворов в кровяное русло, стерильные полости, а также лечении ранений, травм, обморожений и ожогов. В этом случае использование загрязненных микрофлорой лекарств может привести к инфицированию больных, тяжелым заболеваниям или даже к летальному исходу. Вторым аспектом опасности микробного загрязнения лекарств является воздействие микрофлоры на ингредиенты лекарства, разложение микроорганизмами действующих и вспомогательных веществ. Это приводит к потере их терапевтического эффекта, появлению неприятного запаха и вкуса, а в отдельных случаях – к образованию токсичных продуктов. Микробы и продукты их жизнедеятельности, а также убитые микробные тела, содержащиеся в инфузионных растворах, при внутрисосудистых введениях приводят к тяжелым пирогенным реакциям.
В твердых лекарственных формах с низкой остаточной влажностью возможность размножения микроорганизмов ограничена, в то время как в мягких, и в особенности в жидких препаратах, часто создаются весьма благоприятные условия для их роста, что приводит к появлению в лекарственном средстве чрезвычайно высокого содержания микроорганизмов. Таким образом, микробная загрязненность лекарств несет в себе опасность, как инфицирования больных, так и порчи лекарств с появлением нежелательных или даже токсичных свойств у последних.
6
1.2. Источники микробного загрязнения лекарств
Одним из источников микробной загрязненности лекарств являются исходные вещества животного и растительного происхождения, вместе с тем микрофлора встречается и в синтетических лекарственных веществах органической и неорганической природы.
Другим наиболее распространенным источником микрофлоры, в особенности в жидких лекарствах, является очищенная вода, микробная контаминация которой протекает после ее получения, при транспортировке и хранении. Микроорганизмы могут попасть в лекарство из вспомогательных веществ, бумаги, марли, ваты, используемой аптечной посуды. Воздух является одним из наиболее существенных факторов микробного загрязнения. В 1 л воздуха большого города содержится от 1 тыс. до 1 млн. различных частиц. Обычно механические частицы, загрязняющие воздух, являются носителями микрофлоры. Присутствие в торговом зале аптеки значительного количества посетителей, в том числе больных, занос извне большого количества грязи и пыли приводит к повышению содержания в воздухе разнообразной микрофлоры, распространяющейся в производственные помещения.
Источником микробной загрязненности являются и сотрудники аптеки, прямо или косвенно принимающие участие в изготовлении лекарств (фармацевты, фасовщики, санитарки и др.), нарушающие нормы санитарного режима или являющиеся бациллоносителями.
1.3.Нормирование микробиологической чистоты лекарств
В последние три десятилетия во многих странах изучалась микробная загрязненность лекарств, и вводились нормы микробиологической чистоты. Исходя из указанных выше опасностей микробного загрязнения, лекарства не должны содержать патогенных микроорганизмов. Ввиду нереальности проведения широкого микробиологического анализа, который охватывал бы все виды патогенных бактерий, микробиологический контроль ограничивается только несколькими видами микроорганизмов. Это,
впервую очередь, те, которые могут вызывать интоксикацию у больного, или присутствие которых является признаком неудовлетворительных са- нитарно-гигиенических условий производства. Сюда относятся, прежде всего, кишечные бактерии, а также синегнойная палочка и золотистый стафилококк. Согласно рекомендациям ВОЗ (1974 г.), введенным в 1975 г.
вКомпендиум Медикаменторум, все лекарственные средства по нормам предельного допустимого числа и видов микроорганизмов разделены на 4 категории. К первой категории отнесены инъекционные препараты, которые должны быть стерильными. Вторая категория охватывает глазные препараты, препараты, вводимые в полости тела, считающиеся стерильными, а также средства, применяемые для лечения сильных ожогов, открытых ран и т. п. В 1 г (мл) этих препаратов не должно быть жизнеспособных микроорганизмов. К третьей категории отнесены другие препараты