Систематичне введення морфіну є причиною розвитку толерантності, яка зумовлює необхідність підвищення наступних доз. Основою толерантності є порушення трансляції сигналу від рецептора до ефектора. Має значення також зниження рівня нейропептидів, що пов`язано із взаємодією опіатних рецепторів з морфіном.
Морфінізм - хронічне отруєння морфіном, зумовлене розвитком психічної, фізичної залежності та толерантності. Одна із причин лікарської залежності і розвитку абстиненції (синдрому позбавлення наркотику) пов`язана зі зменшенням вмісту енкефалінів та ендорфінів у головному мозку на фоні застосування морфіну. Відміна наркотику призводить до дефіциту енкефалінів, кількість яких не компенсується екзогенним введенням. Симптоми абстиненції зникають після відновлення процесу утворення природного нейромедіатору.
Гостре отруєння морфіном можливе при підвищенні дози наркотику. Розвивається морфіновий сон, який переходить у кому. Характерними ознаками гострого отруєння морфіном є втрата свідомості, підвищення сухожильних рефлексів, пригнічення дихання, міоз, поступове зниження артеріального тиску, брадикардія, гіпотермія, анурія.
Допомога полягає в промиванні шлунка 0,05% розчином перманганату калію, який окиснює алкалоїд. Хворому вводять активоване вугілля, інші адсорбенти та засоби, що збуджують дихальний центр. Позитивну дію чинять рефлекторні подразнювальні засоби, які перешкоджають розвитку сопорозного стану: гірчичники, розтирання, обливання холодною водою. Для зниження тонусу парасимпатичної нервової системи повторно вводять атропіну сульфат. Найбільший позитивний ефект дає введення антагоністів морфіну - налоксону, налтрексону та синергоантагоніста налорфіну.
Промедол - синтетичний аналог морфіну. Він відрізняється від морфіну такими основними ознаками:
- аналгетична активність менша в 2-4 рази;
- тривалість дії – 3-4 години;
- меншою мірою пригнічує дихальний центр;
- толерантність та лікарська залежність розвиваються повільніше;
- спазмогенна дія на шлунково-кишковий тракт слабкіша;
- проявляє спазмолітичну дію на гладенькі м`язи бронхів та сечовивідні шляхи;
- деякою мірою посилює скоротливу здатність міометрію;
- малотоксичний для дітей і відносно безпечний для вагітних жінок, оскільки промедол погано проникає через плацентарний бар`єр, тому може використовуватися для знеболення пологів.
Фентаніл - аналгетик із короткою тривалістю дії. Ефект при його введенні внутрішньовенно розвивається через 2-3 хвилини і триває 30-40 хвилин. Аналгетична дія фентанілу в 100 разів вища, ніж у морфіну. Препарат спричиняє виражене пригнічення дихання, синусову брадикардію, ригідність м`язів грудної клітки та кінцівок; може стати причиною спазму бронхів. Застосовують фентаніл для нейролептаналгезії в поєднанні з дроперидолом (таламонал), для премедикації, при інфаркті міокарда. Необхідно пам`ятати, що тривалість дії фентанілу і його аналогів (суфентанілу і альфентанілу) більша у людей похилого віку та у пацієнтів з патологією печінки.
Пентазоцин відрізняється від морфіну в 3-6 разів слабшою аналгетичною дією та слабкішим впливом на центр дихання. У результаті підвищення тонусу симпатичної нервової системи препарат може підвищувати артеріальний тиск, провокувати розвиток тахікардії. При введенні пентазоцину знижується коронарний кровотік. Препарат погано проникає через плаценту. Можливе застосування пентазоцину в педіатричній практиці.
Трамадол у 5-10 разів поступається морфіну за аналгетичною активністю. Знеболювальний ефект препарату розвивається швидко і продовжується близько 9 годин. Терапевтичні дози препарату не пригнічують дихання, не порушують кровообігу. Може викликати диспепсичні розлади. Препарат має змішаний механізм дії (опіоїдний та неопіоїдний). Неопіоїдний компонент пов`язаний зі зменшенням нейронального захоплення серотоніну і норадреналіну в ділянці спінальних гальмівних шляхів. Препарат призначають всередину, ректально і внутрішньовенно 4 рази на день при середніх і сильних хронічних і гострих болях.
Ненаркотичні аналгетики - група лікарських засобів, які забезпечують болезаспокійливий, протизапальний та жарознижувальний ефекти. На відміну від наркотичних засобів вони не викликають розвитку ейфорії і лікарської залежності.
Класифікація препаратів
1 Похідні саліцилової кислоти:
- натрію саліцилат;
- ацетилсаліцилова кислота.
2 Похідні піразолону:
- бутадіон;
- анальгін;
- амідопірин;
- реймокс.
3 Похідні аніліну:
- парацетамол;
- фенацетин.
4 Похідні індолоцтової кислоти:
- індометацин;
- суліндак.
5 Похідні фенілоцтової кислоти:
- диклофенак натрій (вольтарен, ортофен);
- фенклофенак.
6 Похідні фенілпропіонової кислоти:
- ібупрофен;
- напроксен;
- набуметон.
7 Похідні антранілової кислоти:
- мефенамова кислота;
- флуфенамова кислота;
- меклофенамова кислота.
8 Похідні оксикамів:
- піроксикам;
- ізоксикам;
- мелоксикам.
9 Похідні сульфонанілідів:
- німесумед.
10 Похідні ізонікотинової кислоти:
- амізон.
Основою аналгетичної дії препаратів цієї фармакологічної групи є їх здатність пригнічувати фермент циклооксигеназу, в результаті чого знижується синтез простагландинів, які підвищують чутливість больових рецепторів до хімічних і механічних подразників. Крім того, у механізмі знеболювальної дії ненаркотичних аналгетиків наявний і центральний компонент. Також не останнє значення відіграє антиексудативна дія препаратів (зменшення набряку, інфільтрації тканин), результатом якої є зменшення тиску на рецепторні закінчення, що сприяє ослабленню больових відчуттів.
Механізм жарознижувальної дії ненаркотичних аналгетиків пов`язаний зі збільшенням тепловіддачі в організмі за рахунок інтенсивного розширення судин шкіри і збільшення потовиділення. Цей ефект в основному центрального походження і зумовлений перебудовою роботи центру теплорегуляції. Гальмуючи активність циклооксигенази та зменшуючи утворення ПГЕ1 в гіпоталамусі, ненаркотичні аналгетики усувають вплив ендогенних пірогенів на центр теплорегуляції. Результатом цього є зниження температури тіла за рахунок збільшення тепловіддачі. Жарознижувальний ефект чітко виражений в умовах застосування препаратів на фоні гіпертермії.
Протизапальна дія ненаркотичних аналгетиків також пов`язана із пригніченням циклооксигенази та зниженням рівня простагландинів, простациклінів і тромбоксанів. Більшість нестероїдних протизапальних засобів пригнічує циклооксигеназу як першого, так і другого типів (ЦОГ-1 і ЦОГ-2). ЦОГ-1 (конституційна) - структурний ензим, постійно наявний у клітинах різних органів і такий, що регулює продукцію простагландинів, які беруть участь у забезпеченні нормальної функціональної активності клітин (синтез тромбоксану А2 тромбоцитами, простациклінів ендотеліальними клітинами і клітинами слизової оболонки шлунково-кишкового тракту, простагландинів нирок та ін.). ЦОГ-2 (індукована) в нормі наявна у тканинах у дуже незначних кількостях, але при запаленні концентрація її різко зростає. З участю цього ферменту пов`язують синтез простагландинів, які потенціюють активність медіаторів запалення (гістаміну, серотоніну, брадикініну). Ці біологічно активні речовини подразнюють больові рецептори в осередках запалення, беруть участь у регуляції активності центру теплорегуляції, стимулюють клітинну проліферацію та мутагенез, сприяють процесам деструкції. Висока активність ЦОГ-2 виявлена в епітеліальних ракових клітинах та в атеросклеротичних бляшках.
Бупренорфін (бупренекс) за аналгетичною активністю у 20-60 разів перевищує морфін і діє більш тривало. Ефект розвивається повільно. Препарат менше, ніж морфін, діє на шлунково-кишковий тракт, меншою мірою затримує просування кишкового вмісту. Бупренорфін добре всмоктується із шлунково-кишкового тракту, 96% його зв`язується з білками плазми. Виділяється препарат із організму із сечею і з калом. Лікарську залежність спричиняє рідко. Препарат призначають сублінгвально або парентерально.
Кодеїн і етилморфіну гідрохлорид призначають як протикашльові засоби. Крім того, обидва препарати проявляють заспокійливу та знеболювальну дії. Розчин етилморфіну гідрохлориду застосовують в офтальмологічній практиці для розширення судин і розсмоктування помутніння рогівки.
Налоксон і налтрексон - антагоністи морфіну, які використовуються при гострому отруєнні наркотичними аналгетиками. Налтрексон у 2 рази більш активний, ніж налоксон, і має більшу тривалість дії – 1- 2 доби.
Налорфіну гідрохлорид є синергоантагоністом з більш вираженими властивостями антагоніста опіатних рецепторів. Препарат може підвищувати поріг больової чутливості. Небажаною є здатність налорфіну викликати психічні порушення, галюцинації.
Останнім часом створені препарати, які вибірково пригнічують ЦОГ-2 (функціонує в осередках запалення). До таких препаратів відносять мелоксикам, набуметон, німесумед, целекоксиб. Їх називають нестероїдними протизапальними засобами ІІ покоління.
Пригнічення активності циклооксигенази супроводжується посиленою утилізацією арахідонової кислоти по ліпоксигеназному шляху окиснення і підвищеним утворенням лейкотрієнів, які сприяють звуженню судин і обмежують ексудацію.
Важливу роль у механізмі дії нестероїдних протизапальних засобів відіграє їх здатність гальмувати вільнорадикальні реакції, пригнічувати активність кисневих радикалів, які, пошкоджуючи клітинні мембрани в осередку запалення, сприяють поширенню та прогресуванню патологічного процесу. Крім того, препарати зменшують утворення АТФ та інших макроергічних сполук. З`ясовано, що нестероїдні протизапальні засоби проявляють цитостатичну дію. Це супроводжується гальмуванням проліферації в осередках запалення й уповільненням склеротичного процесу.
Для ненаркотичних аналгетиків характерні такі фармакологічні ефекти.
1 Протизапальний ефект. Препарати даної фармакологічної групи обмежують ексудацію і проліферацію. На фазу альтерації вони впливають мало. Протизапальний ефект розвивається через кілька днів з початку приймання препарату. Максимальний протизапальний ефект притаманний похідним піразолону (крім анальгіну та амідопірину). Дещо поступаються їм саліцилати, які у великих дозах також проявляють досить виражену протизапальну дію. За ними йдуть препарати фенілоцтової кислоти, яким дещо поступаються похідні фенілпропіонової кислоти.
2 Аналгезуючий ефект розвивається через кілька годин після приймання препарату, іноді й раніше. Препарати зменшують переважно біль, що викликаний запальним процесом. За силою знеболювальної дії неопіоїдні аналгетики можуть бути розміщені таким чином: диклофенак > індометацин > анальгін > ібупрофен > парацетамол > ацетилсаліцилова кислота. Знеболювальна активність ненаркотичних аналгетиків у 15-100 разів слабкіша, ніж у опіоїдних препаратів.
3 Жарознижувальний ефект ненаркотичних аналгетиків проявляється через кілька годин після приймання препаратів. Під їх дією підвищена температура тіла знижується до норми. Найбільш активними жарознижувальними препаратами є похідні індолоцтової кислоти і піразолону. Необхідно зазначити, що субфібрильна температура є захисною реакцією організму, на фоні якої підвищується активність імунної системи організму. Така температура не потребує призначення ліків.
4 Десенсибілізувальний ефект розвивається через кілька місяців постійного приймання препаратів. У практичній медицині він не знайшов використання.
5 Антиагрегантний ефект пов`язаний зі зменшенням утворення тромбоксану А2. Препарати призначають для профілактики тромбоутворення. Найбільш виражена антиагрегантна активність у ацетилсаліцилової кислоти.
6 Ненаркотичні аналгетики зменшують скоротливу активність гладенької мускулатури вагітної і невагітної матки.
7 Антиканцерогенний ефект препаратів виражений стосовно епітеліальних злоякісних новоутворень.
8 Ненаркотичні аналгетики гальмують розвиток атеросклерозу.
9 При хворобі Альцгеймера нестероїдні протизапальні засоби підвищують працездатність мозку.
Необхідно зазначити, що останні три ефекти притаманні лише препаратам, які селективно пригнічують ЦОГ-2 (мелоксикам та ін.).
Основний шлях введення препаратів цієї фармакологічної групи - через рот. Призначати препарати потрібно після їди. Деякі препарати вводять парентерально: ацелізин (препарат саліцилової кислоти) - внутрішньом`язово та внутрішньовенно; мелоксикам - внутрішньовенно; диклофенак натрій - внутрішньом`язово.
Усі препарати при призначенні всередину добре всмоктуються. Максимальна концентрація їх у крові створюється через 0,5-2 години. Ступінь зв`язування з білками плазми становить 80-99%. Препарати добре проникають у різні тканини та органи. Час їх дії в середньому 6-8 годин. Призначають ці лікарські засоби, як правило, 3-4 рази на день. Препарати пролонгованої дії (оксиками, суліндак) призначають 1 раз на добу. Всі препарати біотрансформуються в печінці на 90-97%.
Існує небезпека швидкого накопичення в організмі токсичних метаболітів ненаркотичних аналгетиків. Наприклад, на фоні вірусної інфекції ацетилсаліцилова кислота, перетворюючись у токсичні метаболіти, може викликати (частіше у дітей) розвиток синдрому Рейє (токсична енцефалопатія, гостра жирова дистрофія печінки, мозку, нирок). Метаболіти парацетамолу мають гепато- і нефротоксичну дії, що проявляються через 1-2 дні.
Виводяться із організму нестероїдні протизапальні засоби на 90% нирками.
Ненаркотичні аналгетики застосовуються за такими показаннями.
1 Больовий синдром при “малому травматизмі” - забиття кісток та суглобів, травми м`яких тканин, розтягнення і розриви зв`язок, вивихи та ін.
2 Післяопераційні болі середньої інтенсивності. Частіше призна-чають препарати для парентерального введення.
3 Головний біль.
4 Зубний біль.
5 Міозити, невралгії, радикуліти.
6 Больовий синдром при спазмі сечовивідних, жовчовивідних шляхів (коліки), панкреатиті.
7 Ревматичні захворювання.
8 Пропасниця при інфекційних захворюваннях, переливанні крові і т.п.
Під час терапії ненаркотичними аналгетиками можуть мати місце наступні побічні ефекти.
1 Нудота, блювання, болі в епігастральній ділянці, розвиток виразки шлунка (ульцерогенна дія) та ерозія кишечника. Ці ускладнення пов`язані з гальмуванням у слизовій оболонці шлунка та кишечника синтезу простагландинів, які проявляють захисні функції: знижують секрецію соляної кислоти, посилюють секрецію слизу і бікарбонатів, покращують мікроциркуляцію, сприяють процесам регенерації.
2 “Аспіринова” астма, або синдром Відаля (поліноз слизової носа, риніт, задуха, кропивниця), є результатом утворення лейкотрієнів і тромбоксану А2.
3 Набряки, зумовлені затримкою рідини й електролітів (за рахунок блокування циклооксигенази у ниркових канальцях), розвиваються на 4-5-й день після початку приймання препаратів. Особливо часто цей побічний ефект виникає при призначенні бутадіону та індометацину.
4 Порушення кровотворення проявляється зниженням у крові лейкоцитів (лейкопенія, агранулоцитоз), тромбоцитів, рідше - еритроцитів. Частіше ці порушення виникають при застосуванні анальгіну та інших піразолонів.
5 Метгемоглобінемія розвивається під час приймання парацетамолу у дітей до 1 року або людей із генетичною схильністю.
6 Геморагічний синдром розвивається частіше під час приймання ацетилсаліцилової кислоти, оскільки вона проявляє антиагрегантні і антикоагуляційні (порушує в печінці активацію ІІ, VII, IX і Х факторів зсідання крові) властивості.
7 Ретинопатії і кератопатії під час приймання індометацину є результатом відкладання препарату в сітківці і рогівці ока.