- процесс возникновения и диагностику истинного и ложного преждевременного полового раз-
вития,
-лечение заболеваний, сопровождающихся преждевременным половым развитием,
-методы диагностики и лечения задержки полового развития девочек,
-вопросы диспансеризации и психологической реабилитации детей с нарушением полового развития.
Необходимые навыки:
-оценить половое развитие девочки,
-по результатам анализов гормонов крови, результатов инструментальных исследований по-
ставить предварительный диагноз,
- назначить лечение и определить этапы диспансерного наблюдения.
Задания:
-разобрать истории болезни девочек с ППР и ЗПР,
-определить возможные причины возникновения различных форм ППР и ЗПР,
-назначить методы диагностики и лечения ЗПР
Методические указания к выполнению самостоятельной работы на занятии
7.1. Преждевременное половое развитие – появление вторичных половых признаков у дево-
чек до 8 лет и у мальчиков до 9 лет – является одним из наиболее частых нарушений полового созревания у детей. От 1% до 3% девочек в возрасте до 8 лет имеют развитие тех или иных вто-
ричных половых признаков. У мальчиков заболевание встречается значительно реже. Прежде-
временное половое развитие является чрезвычайно гетерогенным по своей этиологии и патоге-
незу состоянием. У девочек активация гонадной функции часто носит кратковременный функ-
циональный характер и обусловлена нестабильностью процессов подавления гипоталамо-
гипофизарной-гонадной активности в период детства (изолированное телархе, персистенция фолликулярных кист яичников). Реже процесс полового созревания имеет прогрессирующее течение и является следствием выраженных нарушений гипоталамо-гипофизарно-гонадной и надпочечниковой систем. В последние десятилетия благодаря научным достижениям в области эндокринологии определена роль новообразований центральной нервной системы в генезе ис-
тинного преждевременного созревания, расшифрован механизм активации гонад при так назы-
ваемых гонадотропиннезависимых формах заболевания – синдроме Мак-Кьюна – Олбрайта – Брайцева, тестотоксикозе. Появились новые возможности в диагностике и лечении истинного преждевременного полового развития благодаря внедрению в клиническую практику аналогов люлиберина.
7.1.1.Классификация. В основу классификации синдрома ППР положен патогенетический принцип, учитывающий первичную локализацию патологического процесса в системе гипота-
80
ламус-гипофиз-яичники-надпочечники. Выделяют истинные или центральные формы заболева-
ния, патогенез которых обусловлен преждевременной активностью центральной части гонадо-
стата: гипоталамо-гипофизарной системы. Повышение секреции половых стероидов гонадами в этом случае является следствием стимуляции яичников гонадотропинами. Ложные, или пери-
ферические, формы ППР обусловлены преждевременной секрецией половых гормонов опухо-
лями половых желез или надпочечниками, независимо от секреции гонадотропинов. В самосто-
ятельную группу выделяют так называемые гонадотропиннезависимые формы ППР, при кото-
рых автономная активация деятельности половых желез обусловлена генетическими нарушени-
ями. При всех перечисленных формах заболевания половое развитие обладает основными ха-
рактеристиками прогрессирующего пубертата. Помимо появления вторичных половых призна-
ков увеличивается объем гонад, повышается скорость роста и костного созревания, отражаю-
щие системное влияние половых стероидов на организм ребенка. Клинические варианты ППР,
обладающие данным комплексом признаков, определяются как полная форма ППР. Помимо этого выделяют так называемые парциальные (неполные) формы ППР, характеризующиеся изолированным развитием молочных желез (преждевременное телархе). Существуют также ва-
рианты ППР, не укладывающиеся однозначно нив одну из перечисленных форм заболевания,
например, ППР на фоне декомпенсированного первичного гипотиреоза.
Необходимо отметить, что не существует четкой грани между истинными и ложными формами ППР. Ложные формы заболевания, обусловленные наличием гормонпродуцирующих опухолей гонад, врожденной дисфункцией коры надпочечников и других заболеваниях, могут спонтанно трансформироваться в истинные формы заболевания, что связано с вторичной активацией ги-
поталамо-гипофизарной оси. В этой связи существующую классификацию ППР следует рас-
сматривать как достаточно условный рабочий вариант.
Классификация преждевременного полового развития.
1.Истинное преждевременное половое развитие: 1.1.Идиопатическое
1.2.Церебральное
1.2.1. Опухоли ЦНС – гамартомы гипоталамуса, глиомы зрительного тракта и дна 3-го же-
лудочка мозга, пинеаломы.
1.2.2. Поражение ЦНС неопухолевого генеза – арахноидальные кисты 3-го желудочка, гид-
роцефалия, родовая травма, энцефалит, менингит, токсоплазмоз, облучение ЦНС, хирургиче-
ское вмешательство.
1.2.3. Врожденные синдромы - нейрофиброматоз 1-го типа, туберозный склероз,
синдром Рассела-Сильвера, синдром Ван-Вика-Громбаха (при некомпенсированном первичном гипотиреозе).
81
1.3. Истинное ППР при длительном воздействии половых стероидов - позднее лечение врож-
денной дисфункции коры надпочечников, после удаления стероидсекретирующих опухолей.
2.Ложное преждевременное половое развитие.
2.1.Опухоли яичников – гранулезоклеточные карциномы.
2.2.Опухоли надпочечников – кортикоэстромы.
2.3.Овариальные фолликулярные кисты.
3.Гонадотропиннезависимые формы.
3.1.Синдром Мак-Кьюна – Олбрайта – Брайцева.
3.2.ППР при гипотиреозе.
4.Неполные формы преждевременного полового развития.
4.1.Преждевременное телархе.
4.2.Преждевременное пубархе.
7.1.2.Истинное преждевременное половое развитие. Этиология и патогенез.
Истинная форма ППР обусловлена преждевременной активацией импульсной секреции гипота-
ламического пульсового генератора Гн-РГ, повышающего секрецию гонадотропных гормонов – ЛГ и ФСГ. Эта форма заболевания встречается у 90% девочек и 47% мальчиков с ППР. У по-
давляющего большинства пациентов с истинным ППР выявляется различная патология ЦНС,
эти формы ППР называют церебральными. Поражения ЦНС могут носить различный характер.
Наиболее частыми являются посттравматические (включая родовую травму), поствоспалитель-
ные или врожденные изменения ЦНС, приводящие к повышению внутричерепного давления. У
45-47% больных с церебральными формами ППР выявляются опухоли и доброкачественные врожденные объемные образования ЦНС. Диагноз идиопатической формы ППС основан на ис-
ключении органической церебральной патологии. Идиопатическая форма заболевания встреча-
ется преимущественно у девочек. Церебральные формы, особенно связанные с опухолями ЦНС,
встречаются чаще у мальчиков. Расширение в настоящее время диагностических возможностей,
в том числе проведение МРТ и КТ головного мозга, позволяет, в большинстве случаев подтвер-
дить церебральный генез заболевания. Конституциональная форма ППР встречается у 0,6% де-
тей в популяции и кости отчетливый наследственный характер. Вторичные половые признаки у детей этой формы заболевания появляются в возрасте, близком к раннему варианту физиологи-
ческого пубертата: от 6 до 8 лет и от 7 до 9 лет у мальчиков. Опухоли ЦНС, сопровождающие ППР, чаще локализуются в области заднего гипоталамуса, дна 3-го желудочка, серого бугра.
Гипоталамическая гамартома – наиболее часто выявляемое образование ЦНС у детей до 3
лет жизни, имеющих клинику истинного ППР. Различий в частоте встречаемости между полами не отмечено. Гамартома представляет собой врожденный вариант нарушения формирования мозга. Характерной чертой гамартомы является отсутствие продолженного роста и сдавления
82
окружающих тканей. Существует три варианта локализации гамартомы в пределах гипоталаму-
са. Чаще встречается инфра-гипоталамический (педункулярный) тип, при котором гамартома соединяется с вентральной поверхностью гипоталамуса узкой ножкой, не вызывая его смеще-
ния и деформации. Реже встречается интра-гипоталамический (сесильный тип), при котором гамартома замещает часть серого бугра и прилежит к его вентральной поверхности на широком основании. Гамартома обычно не превышает 1,5 см в диаметре и имеет округлую форму. Га-
мартома представляет собой эктопию гипоталамической ткани, содержащей нейроны, секрети-
рующие рилизинг-гормон. Причиной этого является патология миграции ГН-РГ- секретирую-
щих нейронов, происходящей в раннем эмбриогенезе. Эти нейроны, находясь вне пределов ги-
поталамуса, не подвергается воздействию физиологических факторов, ингибирующих секре-
цию Гн-РГ в допубертатный период, и функционируют как эктопический генератор импульс-
ной секреции гонадотропных гормонов, что приводит к манифестации истинного ППР. Кроме клиники ППР гамартомы могут сопровождаться неврологическими и поведенческими аномали-
ями. Типичными для сесильного типа гамартом являются приступы насильственного смеха,
эмоциональная лабильность, снижение памяти. Супра-гипоталамический тип может стать при-
чиной несахарного диабета.
Глиомы как причина истинного ППР встречаются значительно реже. Большинство из них лока-
лизуются в области хиазмы и дна 3-го желудочка или распространяются вдоль оптического тракта. Они обладают низкой пролиферативной активностью и представляют собой однород-
ную массу, сходную по плотности с веществом мозга. Оптические глиомы могут манифестиро-
вать только клиникой ППР. Большие размеры опухоли хиазмы и дна 3-го желудочка могут со-
провождаться явлениями несахарного диабета, СТГ-дефицита, визуальными нарушениями и общемозговыми симптомами, связанными с повышением внутричерепного давления.
С наибольшей частотой оптическая глиома как причина ППР может наблюдаться при систем-
ном заболевании – нейрофиброматозе 1-го типа (болезнь Рикленгаузена). Это заболевание имеет аутосомно-доминантный тип наследования и встречается с частотой 1: 3500 населения.
Патология обусловлена мутацией гена, кодирующего синтез нейрофибромина – белка, супрес-
сирующего пролиферацию клеток. Клинические симптомы отличаются высокой вариабельно-
стью даже у членов одной семьи. Типичным для данного заболевания является наличие пиг-
ментных пятен светло-коричневого цвета более 5 мм в диаметре, появляющихся и увеличива-
ющихся после 5 лет, нейрофибром различной локализации и костных дисплазий. Характерным проявлением нейрофиброматоза 1-го типа являются глиомы оптического тракта. Опухоль имеет эндофитный рост и может спонтанно регрессировать у ребенка в возрасте до 6 лет. Патогенети-
чески механизм ППР реализуется через раздражение ядер заднего гипоталамуса тканью опухо-
ли.
83
К редким причинам истинного ППР относятся туберозный склероз, синдром Рассела-Сильвера,
нелеченный первичный гипотиреоз, поздно начатое лечение врожденной дисфункции коры надпочечников и удаление стероидсекретирующих опухолей надпочечников и гонад.
Туберозный склероз (синдром Бурневиля) относится к системным факоматозам – врожденным дисплазиям эмбриональной эктодермы (кожи, ЦНС, тканям глаза) и эндодермы (эпителиальной выстилке желудочно-кишечного тракта). Это заболевание имеет аутосомно-доминантный тип наследования и встречается с частотой 1: 500 000 населения. Поражения могут затрагивать практически любые органы. Патогномоничным являются множественные гамартомы головного мозга, сетчатки и внутрижелудочковая гигантская астроцитома, расположенная субэпи-
дермально в области межжелудочкового отверстия, вызывая обструктивный тип гидроцефалии.
В клинике преобладают множественные неврологические симптомы: эпилептические припадки и снижение интеллекта вплоть до идиотии. ППР встречается в 14% случаев и является след-
ствием церебральных повреждений.
Синдром Рассела-Сильвера – врожденное заболевание, характеризующееся внутриутробной и постнатальной задержкой роста и нарушениями скелета с формированием характерного тре-
угольной формы лицевого черепа. ППР начинает прогрессировать с 5-6 лет и имеет гонадотро-
пинзависимый характер.
Синдром Ван-Вика – Громбаха – ППР у детей с поздно диагностированным нелеченным пер-
вичным гипотиреозом. Симптомы ППР появляются в возрасте 5-7 лет на фоне тяжелого неком-
пенсированного первичного гипотиреоза. Характерно двухстороннее кистозное увеличение яичников, увеличение молочных желез и отсутствие полового оволосения, лакторея и раннее менархе, при этом регулярности цикла нет. При гормональном обследовании выявляется значи-
тельное повышение уровней ТТГ и Пролактина, что характерно для некомпенсированного ги-
потиреоза. На фоне лечения гипотиреоза тиреоидными гормонами отмечается исчезновение симптомов ППР.
Позднее начало лечения врожденной дисфункции коры надпочечников может привести к
развитию истинного ППР. Этот же феномен может наблюдаться после удаления стероидпро-
дуцирующих опухолей надпочечников и гонад. Как правило, прогрессирование истинного ППР в этих случаях отмечается, когда костный возраст достигает пубертатных значений (11-12 лет).
Механизм подобной трансформации может быть объяснен активацией центральных процессов,
контролирующих наступление пубертата при определенном критическом уровне соматического развития, достигаемого периферической продукцией половых стероидов. Этот процесс является необратимым и не может регрессировать при устранении источника избыточной секреции по-
ловых стероидов (лечение ВДКН или хирургическое удаление опухоли).
Особенности истинного преждевременного полового развития:
84