Смотри вопрос 11.
Типы наследования. Для любого моногенного заболевания существенной характеристикой является тип наследования: аутосомно-доминант- ный, аутосомно-рецессивный, сцепленный с хромосомой X (доминантный и рецессивный), голандрический (сцепленный с хромосомой Y) и митохондриальный.
|
♦ При заболеваниях с рецессивным типом наследования фенотип гетерозиготы может не отличаться от нормы (т.е. иметь слабые проявления заболевания или не иметь их).
♦ При заболеваниях с доминантным типом наследования пациенты в гетерозиготном состоянии имеют практически ту же клиническую картину, что и в гомозиготном состоянии, но проявления болезни у гомозигот тяжелее.
Аутосомно-доминантный тип наследования
Примеры: синдром Марфана, гемоглобиноз M, хорея Хантингтона, полипоз толстой кишки, семейная гиперхолестеринемия, нейрофиброматоз, полидактилия. Родословная с аутосомно-доминантным типом наследования (синдром Марфана в 5 поколениях)
Особенности наследования: ❖ один из родителей пациента, как правило, болен; ❖ выраженность и количество проявлений зависят от действия факторов среды; ❖ частота патологии у лиц мужского и женского пола одинакова; ❖ в каждом поколении имеются больные (так называемый вертикальный характер распределения болезни); ❖ вероятность рождения больного ребёнка равна 50% (независимо от пола ребёнка и количества родов); ❖ непоражённые члены семьи, как правило, имеют здоровых потомков (поскольку не имеют мутантного гена).
Аутосомно-рецессивный тип наследования
Примеры: фенилкетонурия, адреногенитальный синдром, кожно-глазной альбинизм, галактоземия, гликогенозы, гиперлипопротеинемии, муковисцидоз. Родословная с аутосомно-рецессивным типом наследования (муковисцидоз в 4 поколениях) представлена на рис. 3-1Б.Особенности наследования: ❖ родители больного, как правило, здоровы; заболевание может обнаруживаться у других родственников (например, у двоюродных или троюродных братьев/сестёр больного);
|
❖ однообразные проявления болезни (в связи с высокой пенетрантностью); ❖ симптомы болезни обычно выявляются уже в детском возрасте; ❖ частота патологии у лиц мужского и женского пола равная; ❖ в родословной патология проявляется по горизонтали, часто у сибсов; ❖ заболевание отсутствует у единокровных (дети одного отца от разных матерей) и единоутробных (дети одной матери от разных отцов) братьев и сестёр; ❖ появление аутосомно-рецессивной патологии более вероятно при кровнородственных браках за счёт большей вероятности встречи двух супругов, гетерозиготных по одному и тому же патологическому аллелю, полученному от их общего предка.
Сцепленное с хромосомой X доминантное наследование
Примеры: одна из форм гипофосфатемии - витамин D-резистент- ный рахит, болезнь Шарко-Мари-Тута X-сцепленная доминантная, рото-лице-пальцевой синдром типа I. Родословная с доминантным X-сцепленным типом наследования витамин D-резистентного рахита в четырёх поколениях представлена на рис. 3-1В. Особенности наследования: ❖ поражение лиц мужского и женского пола;
❖ у мужчин более тяжёлое течение заболевания; ❖ передача больным мужчиной патологического аллеля только дочерям, но не сыновьям (сыновья получают от отца хромосому Y); ❖ передача больной женщиной заболевания и сыновьям, и дочерям с равной вероятностью.
Сцепленное с хромосомой X рецессивное наследование
Примеры заболеваний: гемофилия A, гемофилия B, дальтонизм, мышечная дистрофия Дюшенна-Беккера, болезнь Хантера (мукопо-
лисахаридоз типа II), гипогаммаглобулинемия брутоновского типа. Родословная с рецессивным X-сцепленным типом наследования (гемофилия A в 4 поколениях) представлена на рис. 3-1Г. Признаки заболевания: ❖ больные рождаются в браке фенотипически здоровых родителей; ❖ заболевание наблюдается исключительно у лиц мужского пола; ❖ матери больных - облигатные носительницы патологического гена; ❖ сын никогда не наследует заболевание от отца;
|
❖ у носительницы мутантного гена вероятность рождения больного ребёнка равна 25% (50% родившихся мальчиков - больные).
Голандрический, или сцепленный с хромосомой Y, тип наследования
Примеры: гипертрихоз ушных раковин, избыточный рост волос на средних фалангах пальцев кистей, азооспермия.
Особенности наследования: ❖ передача признака от отца всем сыновьям (только сыновьям, дочери никогда не наследуют признак от отца);
❖ «вертикальный» характер наследования признака; ❖ вероятность наследования для лиц мужского пола равна 100%;
Митохондриальное наследование
Примеры заболеваний («митохондриальные болезни»): атрофия зрительного нерва Лебера, синдромы Лея (митохондриальная миоэнцефалопатия), MERRF (миоклоническая эпилепсия), кардиомиопатия дилатационная семейная.
Особенности наследования: ❖ наличие патологии у всех детей больной матери; ❖ рождение здоровых детей у больного отца и здоровой матери (объясняется тем, что митохондриальные гены наследуются от матери).
ХРОМОСОМНЫЕ БОЛЕЗНИ
Хромосомные болезни выявляются у новорождённых с частотой около 6:1000. Инициальное звено патогенеза - геномная или хромосомная мутация. Тяжесть нарушений обычно прямо коррелирует со степенью хромосомного дисбаланса: чем больше хромосомного материала вовлечено в аберрацию, тем раньше проявляется хромосомный дисбаланс в онтогенезе и тем значительнее нарушения физического и психического развития индивида.
Особенности: ❖ большинство геномных мутаций (полиплоидии, трисомии по крупным хромосомам [рис. 3-2], моносомии по аутосомам) летальны; ❖ мутации в гаметах приводят к развитию так называемых полных форм хромосомных болезней, когда изменения кариотипа выявляются во всех клетках организма; ❖ мутации в соматических клетках на ранних этапах эмбриогенеза приводят к развитию мозаицизма: часть клеток организма имеет нормальный кариотип, а другая часть - аномальный.
Аномалии половых хромосом. Нарушение расхождения половых хромосом приводит к образованию аномальных гамет: у женщин - XX и 0 (в последнем случае гамета не содержит половых хромосом); у мужчин - XY и 0. При слиянии половых клеток в подобных случаях возникают количественные нарушения половых хромосом. При болезнях, вызванных дефицитом или избытком Х хромосом, нередко наблюдается мозаицизм.
• Синдром Кляйнфелтера: ❖ Частота: 2-2,5 на 1000 новорождённых мальчиков. ❖ Кариотип: разнообразные цитогенетические варианты (47,XXY; 48,XXXY; 49,XXXXY и др.), но чаще встречается вариант 47,XXY. ❖Проявления: высокий рост, непропорционально длинные конечности, отложение жира по женскому типу, евнухоидное телосложение, скудное оволосение, гинекомастия, гипогенитализм, бесплодие (в результате нарушения сперматогенеза, снижения продукции тестостерона и увеличения продукции женских половых гормонов), снижение интеллекта (чем больше в кариотипе добавочных хромосом, тем более выражено). ❖ Лечениемужскими половыми гормонами направлено на коррекцию вторичных половых признаков, но и после терапии больные остаются бесплодными.
• Трисомия X - наиболее частый синдром из группы полисомий X; частота 1:1000 новорождённых девочек,кариотип 47,XXX; пол -
женский, фенотип женский; как правило, физическое и психическое развитие у женщин с этим синдромом не имеет отклонений от нормы.
• Синдром Шерешевского-Тёрнера. ❖ Частотасиндрома: 1:3000 но- ворождённых девочек ❖ Кариотип:45,Х0, но встречаются и другие варианты. ❖ Проявления:низкий рост, короткая шея с избытком кожи или крыловидной складкой, широкая, часто деформированная грудная клетка, деформация локтевых суставов, недоразвитие первичных и вторичных половых признаков, бесплодие. ❖ Раннее лечение женскими половыми гормонами может оказаться эффективным.
|
БОЛЕЗНИ С НАСЛЕДСТВЕННЫМ ПРЕДРАСПОЛОЖЕНИЕМ
Болезни с наследственным предрасположением называют также многофакторными (мультифакториальными), так как их возникновение определяется взаимодействием наследственных факторов и факторов внешней среды. К болезням с наследственным предрасположением относятся ишемическая болезнь сердца (ИБС), гипертоническая болезнь, бронхиальная астма, психические заболевания, СД, ревматические болезни, язвенная болезнь желудка, врождённые пороки развития (ВПР) и многие другие. Болезни с наследственным предрасположением классифицируют - в зависимости от числа генов, определяющих предрасположенность, - на моногенные и полигенные.
• Моногенные болезни с наследственным предрасположением детерминируются одним мутантным геном и возникают при действии конкретного и обязательного фактора внешней среды. Пример - непереносимость лактозы: при мутантной форме гена лактазы употребление молока приводит к развитию кишечного дискомфорта и поноса.
• Полигенные болезни. Предрасположенность к развитию полигенных болезней детерминируется взаимодействием нормальных и изменён- ных (мутировавших) генов, хотя каждый из них по отдельности не приводит к развитию заболевания. Индивид с такой комбинацией генов под действием определённого фактора окружающей среды достигает «порога возникновения» болезни и заболевает.
Характеристика многофакторных болезней: ❖ наследование не отвечает менделевским закономерностям; ❖ патогенез зависит от «удельного вклада» генетических и средовых факторов; эта зависимость различна как для разных заболеваний, так и для каждого человека; ❖ характерно наличие большого числа клинических вариантов; ❖ наблюдается более высокая конкордантность по заболеванию у монозиготных близнецов в сравнении с дизиготными.
|
Врождённые пороки развития
Аномалии развития (в том числе врождённые пороки - ВПР) и их причины изучает тератология.Распространённость ВПР составляет 2-3% от общего количества родившихся живыми детей.
• Типы ВПР. В зависимости от времени воздействия повреждающих факторов выделяют гаметопатии, бластопатии, эмбриопатии и фетопатии.
♦ Гаметопатии - результат воздействия на половые клетки (в основе лежат мутации в половых клетках).
♦ Бластопатии - следствие поражения бластоцисты - зародыша первых 15 сут после оплодотворения (до завершения формирования зародышевых листков). Результатом бластопатий являются двойниковые пороки (сросшиеся близнецы), циклопия (наличие одного или двух слившихся глазных яблок в единственной орбите по срединной линии лица).
♦ Эмбриопатии - результат воздействия тератогенного фактора на эмбрион в период с 16-го дня до 8 недели беременности. К этой группе относятся талидомидные, диабетические, алкогольные и некоторые медикаментозные эмбриопатии, а также ВПР, развившиеся под влиянием вируса краснухи.
♦ Фетопатии - следствие повреждения плода от 9-й недели до момента рождения. К фетопатиям относятся, например, крипторхизм, открытый боталлов проток или пренатальная гипоплазия какого-либо органа или плода в целом.
• Категории ВПР:
♦ агенезия - полное отсутствие органа (например, тимуса, почки, глаз);
♦ аплазия и гипоплазия - отсутствие или значительное недоразвитие органа при наличии его сосудистой ножки и нервов (например, одной почки, селезёнки, лёгкого, кишечника);
♦ атрезия - полное отсутствие канала или естественного отверстия (например, атрезия наружного слухового прохода, пищевода, ануса);
♦ гетеротопия - перемещение клеток, тканей или части органа в другую ткань (например, клеток поджелудочной железы в дивертикул Меккеля, хромаффинных клеток в ткань лёгких);
|
♦ персистирование - сохранение эмбриональных структур, исчезающих в норме к определённому этапу развития (например, открытый артериальный проток у годовалого ребёнка, крипторхизм);
♦ стеноз - сужение просвета отверстия или канала (например, клапанного отверстия сердца, привратника желудка, фрагмента кишечника);
♦ удвоение (утроение) - увеличение числа органов или его части (например, удвоение матки, мочеточников);
♦ эктопия - необычное расположение органа (например, почки в малом тазу, сердца - вне грудной клетки).
• Уродства (как правило, дефекты морфогенеза) - наиболее тяжёлые проявления ВПР.
• Дисплазии (мальформации, деформации, дизрупции) - морфологические врождённые изменения, выходящие за пределы общепринятой нормы.
• Малые аномалии развития (стигмы дизэмбриогенеза: синдактилия, ямочки на щеках, аномалии ушных раковин, искривление мизинца и др.) - врождённые дефекты, не требующие косметической или медицинской коррекции.
• Клинически значимые пороки развития - врождённые аномалии, требующие тех или иных форм медицинского вмешательства (квалифицированной диагностики, медицинской коррекции). Степень тяжести врождённого порока может быть различной: от малых аномалий (например, полидактилия) до очень тяжёлых системных поражений (гидроцефалия, болезнь Дауна).
ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ
На развитие организма оказывают влияние какгенетические факторы, так и факторы окружающей среды. Факторы, приводящие к развитию ВПР, обозначают как тератогены. Большинство врождённых пороков обусловлено воздействием факторов внешней среды, генетическими дефектами или их сочетанием (табл. 3-1). В ряде случаев не удаётся установить причину врождённого дефекта (спорадические болезни).
Тератогенные агенты
• Лекарственные препараты (ЛС). Американская Федеральная Комиссия по пищевым продуктам и ЛС (FDA) предложила все ЛС подразделять на 5 категорий:
♦ A. ЛС совершенно безвредны для плода (например, витамины).
♦ B. Опыты на животных не выявили тератогенности, но нет контрольных исследований на беременных. В эту категорию также входят ЛС, оказывающие повреждающее воздействие на животных, но не на человека (например, пенициллин, дигоксин, адреналин, тербуталин).
|
♦ C. Исследования на животных показали или тератогенное, или эмбриотоксическое воздействие ЛС на плод, но исследования на людях не проводились. Эти ЛС можно применять только в тех случаях, когда польза от их применения перевешивает потенциальный риск для плода (фуросемид, гуанидин, верапамил).
♦ D. Есть доказательства тератогенности ЛС. Однако, польза от его применения при определённых обстоятельствах превышает риск для плода (например, фенитоин).
♦ X. Исследования на животных и людях выявили очевидную опасность для плода. ЛС этой категории противопоказаны беремен-
ным или женщинам, желающим забеременеть (например, изотретиноин).
• Алкоголь - один из наиболее распространённых тератогенов. Количество употребляемого алкоголя коррелирует со степенью вредного воздействия на плод. Выраженность поражения (сильная, слабая или её отсутствие) во многом зависит от генетической предрасположенности. В настоящее время нет данных о безопасной дозе потребления алкоголя во время беременности. В связи с этим рекомендован полный отказ от алкоголя во время беременности.
• Наркотики:
♦ Марихуана. У женщин, курящих марихуану во время беременности, повышена частота выкидышей и преждевременных родов.
♦ Героин. Побочные продукты синтеза, встречающиеся в недостаточно очищенном героине, часто обладают выраженным тератогенным эффектом. Основное неблагоприятное действие на плод при употреблении героина состоит в развитии выраженного «синдрома отмены» у новорождённого, что в 3-5% случаев приводит к гибели ребёнка. Метадон (аналог героина) обладает такими же свойствами.
♦ Фенилциклидин (ангельская пыль) иногда вызывает развитие дефектов лица у плода.
|
♦ Кокаин. При употреблении беременной кокаина увеличивается риск развития врождённых аномалий, гибели плода и рождения детей с малой массой тела.
• Гипертермия. Длительный подъём температуры (до 38,9 °С и выше) у женщины в период с 4 по 14 нед. беременности обладает большим тератогенным эффектом, чем кратковременные подъёмы до тех же цифр.
• Вещества, загрязняющие окружающую среду, можно рассматривать как тератогены, хотя изучение их влияния представляет большие трудности.
• Инфекционные заболевания матери. Воздействие вирусных, паразитарных и бактериальных инфекций на плод во время беременности - одна из частых причин развития врождённых дефектов. Большинство детей, матери которых были инфицированы в I триместре беременности, рождается с различными пороками развития и малой массой тела.
♦ Вирус краснухи. При заражении краснухой на первом месяце беременности вероятность развития аномалий плода составляет 50%. Риск снижается до 22% при инфицировании на втором месяце и до 6-10% на третьем-четвёртом месяце беременности.
♦ Цитомегаловирус поражает плод в 1-2% случаев всех беременностей. От 1 до 3 из 10 000 новорождённых страдает серьёзными пороками развития.
♦ Вирус простого герпеса 2-го типа. Хотя герпетическая инфекция встречается довольно часто, её передача от больной беременной плоду происходит менее чем в 0,02% случаев. Ещё реже возникают пороки развития, возможно из-за того, что инфицирование плода в I триместре беременности обычно приводит к его гибели.
♦ Токсоплазма. Количество детей с врождённым токсоплазмозом колеблется от 1 до 6 на 1 000 новорождённых. Внутриутробное заражение плода происходит у 30% инфицированных беременных.
♦ Treponema pallidum способна проходить через плацентарный барьер на любом сроке беременности, но заражение плода редко происходит до 16-18 нед. гестации. Последствия внутриутробного инфицирования: преждевременные роды или выкидыш, гибель плода, смерть 50% заражённых новорождённых, врождённый сифилис.
|
♦ Вирус ветряной оспы. Первичное инфицирование проявляется в виде ветряной оспы, рецидив заболевания называют опоясывающим лишаем. Во время беременности трансплацентарная передача вируса плоду в 5% случаев происходит в I триместре беременности и приблизительно в 24% случаев, если заражение женщины произошло на последнем месяце беременности. При опоясывающем лишае инфицирования плода не происходит.
♦ Энтеровирусы. Инфицирование матери вирусом Коксаки вызывает пороки развития или гибель плода в 40% случаев.
| 4969 |