Материал: Маркелова Е.В. Персистирующие вирусные инфекции. этиология и иммунопатогенез

словленного вирусом простого герпеса, принято различать первичный и рецидивирующий герпес.

Клинические проявления первичного вируса простого герпеса

Первичный герпес – остро возникающее заболевание при первом контакте человека с ВПГ на фоне отсутствия по отношению к нему специфических антител. Отмечается у детей в возрасте от 2 до 5 лет и значительно реже у взрослых. Типичные для ВПГ сгруппированные пузырьки на отечном и гиперемированном фоне занимают большую площадь, возникают явления общей интоксикации, значительное увеличение регионарных лимфатических узлов, а также нарастание уровня антител к ВПГ в сыворотке крови. Наряду с этим при первичном герпесе нередко наблюдается развитие вирусемии с поражением других органов, что не так характерно для рецидивов инфекции. При первичном лабиальном герпесе в месте проникновения вируса первоначально появляется разлитая эритема, на фоне которой развиваются многочисленные сгруппированные пузырьки, некоторые из которых могут иметь пупкообразное вдавление в центре. Они существуют от одного до трех дней, причем за это время содержимое некоторых может приобрести гнойный характер. Они покрываются более массивными корками, после отторжения которых остаются нежные атрофические рубчики. В процессе образования язв удлиняется регресс высыпаний, который может затянуться до 4 недель. Площадь поражения при первичном лабиальном герпесе нередко бывает значительной и подчас распространяется на обе губы, охватывая кольцом периоральную область [21]. Вторым по частоте среди клинических вариантов простого герпеса является первичный герпес гениталий. Высокая вирусная нагрузка коррелирует с развитием генитальных высыпаний [248]. Проникновение в урогенитальный тракт обычно происходит и без сопутствующих высыпаний, что способствует его скрытой передаче во время полового акта, и таким образом, распространению ВПГ-2 повсеместно [248]. Преимущественно он возникает у женщин в виде вульвовагинита, однако в процесс может быть вовлечена и шейка матки (герпетический цервицит). Развитие первичного генитального герпеса и его эволюция у мужчин идентичны. При этом также характерна большая площадь поражения, которая может захватывать головку, крайнюю плоть и кожу ствола полового члена, а также кожу мошонки. Реже высыпания локализуются на внутренней поверхности бедер и ягодицах. При первичном генитальном герпесе, как у женщин, так и мужчин достаточно выражена общая симптоматика. В частно-

сти, он сопровождается высокой лихорадкой, головной болью, общим недомоганием и миалгиями. Очень часто отмечаются невралгии по ходу седалищного нерва. Эти явления нарастают в течение 3-4 дней после появления высыпаний и постепенно стихают на фоне их регресса. Больных нередко беспокоят дизурия, сопровождающаяся зудом и жжением. На второй неделе заболевания увеличиваются и становятся болезненными паховые лимфоузлы [55].

Клинические проявления рецидивов вируса простого герпеса

Частые рецидивы вируса возникают внутри ганглионарной ткани, имеют скрытый характер, это наводит на мысль о том, что репликация вируса постоянно происходит в нейронах в небольшом количестве [248]. Рецидивирующая форма простого герпеса на коже и слизистых встречается значительно чаще первичной, а ее клинические проявления крайне разнообразны. Наиболее часто встречается типичная форма рецидивирующего простого герпеса. Она имеет четко очерченную клиническую картину и не вызывает диагностических затруднений. Независимо от локализации высыпаний обострение в большинстве случаев начинается с различного рода субъективных ощущений – «предвестников рецидива». Возникая, в среднем, за сутки до появления сыпи на соответствующих участках кожи, слизистых оболочках, где в последующем формируется очаг поражения, проявляются в виде зуда, жжения несколько реже – боли или чувства «ползания мурашек». Вслед за субъективной симптоматикой прослеживается эритематозное пятно, размеры и насыщенность цвета которого могут варьировать. Обычно развитие эритемы сопровождается умеренно выраженной отечностью. Вскоре на эритематозно-отечном фоне формируются округлые пузырьки полушаровидной формы величиной с мелкую горошину. Пузырьки располагаются группами, тесно прилегая друг к другу, иногда сливаются и образуют более крупные пузыри с фестончатыми очертаниями, по периферии которых можно обнаружить изолированные мелкие везикулы. Одновременно с этим усиливается явление отечности. Содержимое пузырьков вначале прозрачное, затем мутнеет. Везикулы существуют от 2 до 5 дней. В дальнейшем, вследствие их разрыва, они превращаются в эрозии, которые покрываются тонкими серозными корочками. Через 7-9 дней корочки отторгаются, оставляя после себя розоватое или гиперемированное пятно, исчезающее через 1-2 недели. Начиная от момента появления везикул, субъективные ощущения стихают полностью и исчезают на 4-5-й день заболевания [50].

Согласно клиническим наблюдениям, герпетический процесс проходит 4 последовательных стадии: 1) эритематозную, 2) везикулезную, 3) корковую и 4) клинического выздоровления (отторжения корок), общая продолжительность которых составляет в среднем 7-14 дней. Из других редких клинических разновидностей ВПГ следует отметить геморрагическую, гемморагически-некротическую, отечную, элефантиазоподобную и импетигоподобную. Что касается синдрома интоксикации, то наиболее часто пациенты предъявляют жалобы на недомогание, общую слабость, снижение работоспособности, несколько реже – на головную боль и повышение температуры. Отдельных больных беспокоят усилившаяся нервозность, нарушения сна, приступы потливости, особенно в ночное время, боли в суставах, а также расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта. Указанные симптомы обычно возникают за 1-2 дня до появления сыпи и сохраняются в течение первых 3-5 дней рецидива. Клиническая картина и течение герпетического процесса во многом зависят от локализации сыпи. Наиболее часто при рецидивах простого герпеса сыпь локализуется на лице (губы, нос, щеки) или половых органах. Реже – на коже ягодиц, области крестца, бедрах, ушных раковинах, пальцах кистей, ладоней, туловища. Характерны поражения периферической нервной системы, которые могут развиваться в результате рецидива вирусного процесса. Неврологическая симптоматика, отличающаяся при этом резкой болезненностью, нередко приводит к диагностическим ошибкам, симулируя опоясывающий лишай. Сходство с ним обусловлено еще и тем, что обострения в этих случаях дебютируют и сопровождаются болями¸ которые носят не локальный характер в области высыпаний, а распространяются по ходу пораженного нерва. Наиболее часто встречаются радикулиты, ганглиониты и ганглионевриты [21].

Наибольшую опасность в плане распространения инфекции представляют больные, у которых рецидивирующий генитальный герпес протекает в сочетании с другими микроорганизмами урогенитального тракта. При этом происходит качественное изменение течения инфекционного процесса, так как возбудители, взаимодействуя друг с другом, могут существенно менять свои патогенные свойства, вследствие чего клиническая картина приобретает определенные особенности и значительно отличается от таковой, присущей отдельным моноинфекциям. Установлено, что хронические вялотекущие заболевания урогенитальной системы обусловлены многокомпонентными (чаще 3-х-7-ми) микробными ассоциациями (>80%). Как правило, у таких пациентов наблюдается вторичный иммунодефицит [16].

Первичная инфекция манифестно протекает лишь у 20-30% инфицированных лиц, имея тенденцию более доброкачественного течения у мужчин, чем у женщин [2]. Клинические проявления генитального герпеса сильнее выражены у серонегативных лиц, чем у серопозитивных, что свидетельствует о влиянии иммунного ответа, сформировавшегося на герпетическую инфекцию ВПГ-1 в детском возрасте и на тяжесть клинических проявлений герпеса при инфицировании гениталий ВПГ-2 [61]. Рецидивы при заражении ВПГ-2 появляются раньше и чаще, чем при ВПГ-1.Частота, длительность и интенсивность рецидивов во многом зависят от полноценного и специфического противогерпетического иммунитета, а также от общего иммунного статуса. Частота рецидивов у мужчин и женщин одинакова, однако у мужчин они длительнее, а у женщин характеризуются более острой симптоматикой [2]. Частота рецидивов коррелирует с тяжестью первичной инфекции: чем тяжелее протекал первый эпизод, тем чаще возникают рецидивы в будущем [1]. В эксперименте J.T. Schiffer et al. (2010) [247], авторы указали, что скорость сдерживания активации инфекционного агента в клетках слизистой оболочки генитального тракта является основным показателем продолжительности и тяжести ВПГ. При массивной антигенной нагрузке, которая имеет место при хроническом инфекционном процессе, фагоцитарные клетки могут стать источником окислительного стресса, ведущего к нарушению метаболизма и нормального функционирования организма [96]. На основании исследования, проведенного Л.А. Марченко и И. П. Лушковой (2009) [73], был сделан вывод о том, что пожизненная персистенция в дорсальных ганглиях возбудителей вируса герпеса с периодической его реактивацией на фоне относительного иммунодефицита служит одним из триггерных механизмов формирования патологии в мочеполовом тракте, предрасположенности к инфицированию возбудителями ИППП, а также формирования аутопроцессов в органах малого таза, которые представлены, в основном, развитием наружновнутреннего эндометриоза у каждой второй больной [2]. Нередкое осложнение рецидивирующего герпеса – поражение предстательной железы – хронический герпетический простатит [21]. Системные осложнения, такие как рецидивирующий менингит, гепатит и пневмонит могут развиться во время приобретения или реактивации инфекции, особенно среди пациентов со скудным пулом Т-клеточного звена иммунитета (ВИЧ-инфекция, трансплантация органов, химиотерапия) [248].

Тактика лечения

Ни один из известных противовирусных химиопрепаратов не способен элиминировать ВПГ из организма. Терапия больных вирусом простого герпеса индивидуальна и зависит от формы инфекции, тяжести, частоты рецидивов. Она включает этиотропное, патогенетическое и симптоматическое направления.

Этиотропное лечение

Этиотропная терапия основана на применении препаратов прямого противовирусного действия. Наиболее реальные перспективы контроля ГВИ связывают с использованием для лечения больных ациклических нуклеозидов (рис. 1). Механизм противогерпетического действия ациклических нуклеозидов во многом уникален по сравнению с другими противовирусными препаратами. В соответствии с международными рекомендациями (CDC, IUSTI) в качестве лекарственных препаратов для лечения генитального герпеса должны использоваться аналоги нуклеозидов [1]. В этиотропной терапии применяют следующие виды противовирусных средств: ацикловир (зовиракс, виролекс, герпесин, гервиракс, медовир, ациклостад, суправиран, герпферон, герперакс, виворакс, ацикловир сандоз, ацикловир гексал, ацикловир акри, ацикловир акос, ацигерпин, веро-ацикловир, ацикловир форте, ацикловир белупо). Однако Л.М. Алимбарова с соавт. (2012) [3] при исследовании цитокинового и иммунного профилей у больных с ГВИ не добились ответа при проведении базисной терапии, что явилось предиктором резистентности к ацикловиру. Возрастает устойчивость ВПГ к ацикловиру, и это, к сожалению, неоспоримый факт. Предполагают три возможных механизма резистентности: отсутствие индукции вирусом специфической ТК (тимидинкиназы), генетическая модификация ТК и мутация в гене ДНК-полимеразы со снижением чувствительности к тормозящему действию ацикловира трифосфата [36]. В 95% случаев устойчивость к ацикловиру обусловлена мутациями в гене тимидинкиназы и только в 5% случаев-мутациями в гене ДНК-полимеразы [58]. Однако все без исключения ациклические нуклеозиды подавляют только активно реплицирующиеся герпесвирусы [71]. Многими исследователями была выяснена низкая биодоступность препарата (всего 10-20%), поэтому следующим важным этапом развития этиотропной терапии стало создание препаратов-