Материал: Маркелова Е.В. Персистирующие вирусные инфекции. этиология и иммунопатогенез

В правой надключичной области с переходом на переднюю и заднюю поверхность шеи опухолевидное образование диаметром около 20 см, плотное, с очагами некроза, цианотичное. У больной начал прогрессировать болевой синдром. Лимфостаз в области правой верхней конечности распространился на правую половину грудной клетки. Больная осмотрена неврологом, выявлен периферический парез правой руки. Был проведен второй курс химиотерапии по той же схеме. Процедура перенесена удовлетворительно. При этом распад опухоли продолжался. При очередной перевязке открылось массивное кровотечение из эрозированной поверхности лимфомы с кровопотерей около 700 мл. Остановлено консервативно. Отмечался подъем температуры до фебрильных цифр. В дальнейшем состояние пациентки прогрессивно ухудшалось. Сохранялась лихорадка, выраженная слабость, обширный болевой синдром. Движения в правой руке отсутствовали, но чувствительность сохранялась. Больная постоянно осматривалась хирургом, ежедневно проводилась местная обработка с некроэктомией и перевязки с антисептиками. Некроз распространился в глубину (до ключицы и карман к средостению) и по периферии. Диаметр раны составлял около 30 см (приложение 6). 24.08.2008 года присоединились явления дыхательной и сердечно-сосудистой недостаточности, и наступила смерть. На аутопсии макроскопически определялось в области правой половины шеи опухолевидное образование, размером 15х10 см, плотной консистенции, неподвижное. На разрезе представлено однородной тканью плотной консистенции серого цвета. Границы опухоли распространяются до щитовидной железы, охватывают по типу муфты прилежащие магистральные сосуды. В ткани левого и правого легкого, левой и правой почки и в паренхиме печени встречаются разрозненные, несливающиеся между собой округлые образования, плотной консистенции серого цвета. Микроскопически в лимфоузлах шеи, в ткани легких, печени и почек определялись скопления атипичной лимфоидной ткани.

В массе своей опухолевая ткань состоит преимущественно из крупных мономорфных лимфоидных клеток с круглым ядром и светлой цитоплазмой, дисперсным хроматином (рис. 10).

Для подтверждения морфологического диагноза в исследовании был использован иммуногистохимический маркер СД20 с позитивной экспрессией. Гистоархитектоника селезенки нарушена, отмечалась аплазия белой пульпы, Т- и В-зависимые зоны без бласттрансформации. Анализ клинических и морфологических данных позволил трактовать данную опухоль как диффузную В-крупноклеточную лимфому

с экстранодальным поражением внутренних органов и агрессивным прогрессирующим ростом, массивным метастазированием, в том числе и в костный мозг, с развитием резистентности опухолевых клеток к химиотерапии.

При анализе распределения частоты нозологических форм герпесвирусных инфекций с клинико-лабораторной манифестацией у пациентов с ВИЧ-инфекцией Л.Ф. Скляр с соавт. (2010) обнаружено, что наиболее часто данные заболевания обострялись в продвинутых стадиях ВИЧ-инфекции, при уровне CD4+лимфоцитов менее 200 клеток в 1 мкл (табл. 18) [13]. При этом чаще встречались обострения ВПГинфекции 1 типа (88,5%) и опоясывающий герпес (86,5%).

Рис. 10. Окраска гемотоксилин и эозин. Ув. Х 100.

По результатам ДНК обследования обнаружено, что у 96,0% больных с ВПГ-инфекцией в различных средах присутствует репликация других вирусов этого семейства. В основном у пациентов выявлялась микст-инфекция – в 50,0% случаев, с присутствием одновременно 3-х вирусов (ВПГ типа 1 и 2, ВЭБ и ВГЧ 6 типа). Также достаточно часто регистрировали микст-инфицирование двумя возбудителями: ВПГ и ВЭБ, ВПГ и ВГЧ 6 (в 22% и 15% случаев, соответственно). Чаще всего обнаруживали ВЭБ (суммарно в 61,5%

Особенности иммунной регуляции при ВИЧ-инфекции и вторичных (оппортунистических) заболеваниях

Несмотря на многочисленные исследования, посвященные изучению патогенетической роли иммунного ответа при ВИЧ-инфекции, до сих пор неизвестно, какие иммунные механизмы обусловливают замедление прогрессирования ВИЧ-инфекции и какие, напротив, способствуют поражению клеток и тканей организма. Клеточный и гуморальный иммунный ответ на ВИЧ направлен как на белки внешней оболочки вируса, так и на другие вирусные белки, синтезируемые в зараженных клетках. Скорее всего, клоны специфичных к вирусу лимфоцитов CD4+ при ВИЧинфекции истощаются в первую очередь, поскольку в ходе иммунного ответа на ВИЧ именно они контактируют с зараженными антигенпредставляющими клетками [21, 23]. Таким образом, уже на ранних стадиях ВИЧ-инфекции уничтожаются преимущественно те клоны лимфоцитов CD4+, которые необходимы для формирования эффективного иммунного ответа на вирус. Выраженный иммунный ответ на вирус, формирующийся во время острой лихорадочной фазы и приводящий к резкому

снижению виремии, служит важнейшим фактором, определяющим медленное, растягивающееся на годы (до 10 лет и более) прогрессирование ВИЧ-инфекции до терминальной стадии. Формирование иммунодефицита при ВИЧ-инфекции не ограничивается только поражением лимфоцитов с CD4+-фенотипом. Так, нарушение синтеза белков HLA I ведет к ингибированию функции лимфоцитов с CD8+-фенотипа, т.е. цитотоксических Т-клеток [24, 33]. Белок вируса р15 оказывает супрессивное действие на продукцию Т-клетками ИЛ-2 и ИФН-γ. Известно, что для дифференцировки Т-эффекторов из Т-предшественников необходимы ИЛ-2, ИФН-γ и ИЛ-6 [5, 8]. А с продукцией ИЛ-2 и других цитокинов тесно связана функция цитотоксических Т-лимфоцитов, ответственных за противовирусную и противоопухолевую защиту организма. Все это патогенетически определяет характерную для ВИЧ-инфекции СПИДассоцированную вирусную, в том числе онкологическую патологию. ВИЧ-инфекция, которая сопровождается повышенной продукцией провоспалительных цитокинов, является предметом комплексного изучения исследователей. Поражение иммунной системы при ВИЧ-инфекции носит системный характер, проявляясь глубокой супрессией преимущественно Т-клеточного иммунитета. В ходе развития ВИЧ-инфекции происходят закономерные изменения факторов врожденного и адаптивного иммунитета, гиперчувствительности немедленного и замедленного типов. Как известно, состояние хронической активации сопровождается усиленной выработкой как про-, так и противовоспалительных цитокинов, в особенности таких, как ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-10 [12, 25]. ФНО-α называют ранним ключевым медиатором воспаления или звеном «первого реагирования» на патологическое воздействие. Главным его продуцентом являются моноциты/макрофаги, Т-лимфоциты, эндотелиальные клетки, NK-клетки, нейтрофилы. Биологические эффекты системной активности ФНО-α очень разнообразны и перекликаются с ведущими клиникопатогенетическими синдромами при ВИЧ-инфекции. Известно также, что значительное повышение уровня ФНО-α, как правило, сопряжено с реакцией повреждения и воспаления и влияет на дальнейшее течение инфекционного процесса с последующим формированием органной патологии [25, 33]. ИЛ-6 стимулирует и регулирует воспалительные, иммунные, метаболические процессы, оказывая как про-, так и противовоспалительный эффекты [4, 12]. Он завершает острую фазу воспаления, ингибирует синтез провоспалительных цитокинов. Избыток ИЛ-10 ведет к снижению противоинфекционной защиты и развитию хронических инфекций. Разнообразие действий провоспалительных цитокинов связано не только с множеством клеток-мишеней, участвующих в воспалении,

но и с ограниченным количеством других типов клеток, включая кератиноциты, купферовские клетки печени, клетки почек, астроциты и клетки микроглии мозга, которые продуцируют их в ответ на антиген.

Как показали наши исследования, проведенные совместно с коллективом авторов [20, 33], установлена гиперпродукция как раннего (ФНО-α), так и позднего (ИЛ-6) провоспалительных цитокинов, тогда как содержание противовоспалительного медиатора ИЛ-10 изменялось мало. Уровень ФНО-α у больных с ВИЧ-инфекцией (44,2±10,32 пг/мл), статистически достоверно отличался от показателей у здоровых лиц (0,95±0,32 пг/мл, р<0,001). Это свидетельствует о важной роли данного цитокина в реализации механизмов противоинфекционной защиты, что согласуется с данными литературы о том, что ФНО-α – основной медиатор воспалительных процессов и клеточных иммунных реакций [11, 30]. Однако следует учитывать, что протективная активность ФНО-α в условиях персистенции возбудителей инфекционного процесса, по-видимому, недостаточна. Содержание ИЛ-6 в сыворотке крови больных с ВИЧ-инфекцией было в 5-30 раз выше, чем в контрольной группе [20]. Известно, что реализация функциональной активности цитокинов происходит в результате их взаимодействия с соответствующими рецепторами на клетках-мишенях [21, 24]. Рецепторы цитокинов могут отделяться от клетки путем органического протеолиза (шеддинга) с появлением их в биологических жидкостях. Известно два типа рецептора для ФНО-α. Рецептор 1 типа (СD 120а) имеет молекулярную массу около 55 кДа (РРр55 ФНО-α), рецептор 2-го типа (СD 120в) – около 75 кДа (PPр75 ФНО-α). Цитоплазматические домены этих рецепторов лишены сходства, что указывает на их различные сигнальные функции. Рецепторы ФНО-α I типа и ФНО-α II типа индуцируют в клетках разный ответ. Через рецептор 75 кДа ФНО-α стимулирует пролиферацию Т-клеток, через рецептор 55 кДа – индуцирует гибель клетки путем апоптоза. Растворимые рецепторы связывают ФНО-α и действуют как ингибиторы его биологической активности [12]. В наших исследованиях установлено повышение количества растворимого рецептора ФНО-α II типа (РРр75) в сыворотке крови больных ВИЧинфекцией по сравнению с их уровнем в контроле [20, 31]. Учитывая, что клинические проявления и показатели клеточного иммунитета зависят от стадии ВИЧ-инфекции, был проведен анализ уровня цитокинов и их растворимых рецепторов в группах с разной стадией ВИЧинфекции  [30].  Результаты  позволили  констатировать,  что гиперцитокинемия коррелировала с тяжестью персистирующей инфекции (табл. 19, 20). Показано, что ФНО-α способствует вирусной ре-