Материал: Маркелова Е.В. Персистирующие вирусные инфекции. этиология и иммунопатогенез

пликации и, следовательно, гибели СД4+-иммуноцитов. Кроме того, ФНО-α подает сигнал смерти через рецептор ФНО-α I типа (р55) и Fasантиген (Apo-1, СД95+), инициируя каскад реакций, приводящих к апоптозу СД4+-клеток [8, 23]. Большое значение имеют характеристики возбудителя, в частности, существование штаммов с разной патогенностью, с менее выраженной способностью к репродукции и низкой вирусной нагрузкой [4, 25]. Проведенный корреляционный анализ между уровнем цитокинов и величиной вирусной нагрузки (ВН) показал наличие сильной прямой зависимости между уровнем ФНО-α и ВН у больных 4В и 5 стадиями ВИЧ-инфекции (r=0,73; p<0,05 и r=0,81; p<0,05) [15, 23]. Известно, что ФНО-α оказывает наиболее сильное воздействие на ВИЧ-экспрессию в хронически инфицированных клетках в постинтегративной фазе жизненного цикла вируса [20]. Полученные результаты подтверждают важную роль ФНО-α в патогенезе ВИЧинфекции и ее прогрессировании. Высокий уровень ИЛ-6 у больных ВИЧ-инфекцией 4А-5 стадий свидетельствует о выраженности острофазного ответа и об ослаблении у них функциональной активности Т-хелперов I типа, что также способствует прогрессии ВИЧ-инфекции. Существует гипотеза, согласно которой при ВИЧ-инфекции постоянно циркулирует ИЛ-6 [4, 31]. Этот провоспалительный цитокин опосредованно (через активацию моноцитов и Т-хелперов) используется вирусом для усиления своей репликации и играет ключевую роль в обеспечении В-клеточной активации при ВИЧ-инфекции. Из результатов наших исследований становится понятно, что уровень растворимого рецептора ИЛ-6 в сыворотке крови больных ВИЧ-инфекцией был максимально высоким в бессимптомную стадию, снижаясь в 3 раза в 4Б и 4В стадии, с последующим увеличением в 5 стадии ВИЧ-инфекции [20]. При анализе уровня ИЛ-10 в сыворотке крови больных с разными стадиями ВИЧ-инфекции выявлено статистически значимое (р<0,001) снижение его содержания в 3 и 4А стадиях, тенденция к увеличению в 4В стадиях и достоверное увеличение в 5 стадию. Полученные данные подтверждают мнение авторов, показавших, что доля клеток, продуцирующих ИЛ-10, наиболее высока у пациентов с клиническими проявлениями ВИЧ-инфекции [25]. По мере прогрессирования ВИЧинфекции нарастал уровень ФНО-α, РР II  типа ФНО-α, ИЛ-6 и снижался (в 4Б и 4В стадиях) РР ИЛ-6, количество ИЛ-10 возрастало только в терминальную стадию. При изучении корреляционных связей между содержанием изучаемых цитокинов и клиническими симптомами у пациентов с ВИЧ-инфекцией С.А. Сотниченко (2009 г.) была обнаружена высокая степень корреляции при достоверном уровне значи-

мости между сывороточным ФНО-α и слабостью, потерей веса (коэффициент ранговой корреляции Спирмена – R=0,74, р=0,001; R=0,67, р=0,001, соответственно), а также отрицательная связь с лабораторными параметрами – лейкоцитами, тромбоцитами (R=-0,95, р=0,001; R=-0,79, р=0,001, соответственно) (табл. 21) [30]. При изучении корреляционных соотношений между содержанием рецепторов ФНО-α I и II типов и клиническими симптомами у пациентов с ВИЧинфекцией установлена обратная зависимость при достоверном уровне значимости между рецепторами ФНО-α I типа и длительностью болезни,  а также  слабостью  (R=-0,91,  р=0,001;  R=-0,69,  р=0,001, соответственно). В то время как концентрация рецепторов к ФНО-α II типа высоко коррелировала с достоверным уровнем значимости с такими клиническими проявлениями, как потеря веса, энцефалопатия, головная боль, гепатомегалия и вирусное поражение кожи и слизистых (R=0,95, р=0,001; R=0,92, р=0,001; R=0,89, р=0,001; R=0,84, р=0,001; R=0,62, p=0,001, соответственно). У пациентов с ВИЧ-инфекцией концентрация ИЛ-6 высоко коррелировала с такими клиническими проявлениями, как кашель, хрипы в легких, длительность болезни (R=0,9, р=0,001; R=0,85, р=0,001; R=0,7, р=0,001, соответственно), а также вирусным и бактериальным поражением кожи и слизистых (R=0,96, р=0,001; R=0,93, р=0,001, соответственно). Данные литературы свидетельствуют, что к противовоспалительным механизмам относится локальное и системное действие ИЛ-10, направленное на ингибирование продукции ФНО-α [7, 33]. Однако при дисбалансе соотношения провоспалительных и противовоспалительных цитокинов иммунные механизмы приобретают патологический характер, что проявляется при вирусном и бактериальном поражении. Дисбаланс соотношения указанных цитокинов ведет к развитию иммуносупрессии, нарушению репаративных процессов. Чрезмерное повышение как системного, так и локального уровней ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-10 на фоне функционального дефицита Тh1-лимфоцитов, активации гуморального звена иммунитета усугубляет прогрессирующий характер воспаления. Характерным клиническим проявлением ВИЧ-инфекции у большинства больных был астенический синдром. Учитывая, что у данного контингента больных в сыворотке крови обнаружены повышенные количества цитокинов по сравнению с контролем, можно предположить, что такие симптомы заболевания, как вялость, слабость, изменение аппетита, поражения кожи и внутренних органов грибковой, вирусной и бактериальной природы, частично находятся под контролем цитокинов (ФНО-α, ИЛ-6 и ИЛ-10). Аналогичные предположения высказаны

и другими авторами [25, 26]. При этом наблюдается генерализация процесса при активации ЦМВили ВПГ-инфекций, что служит непосредственной причиной смерти, а в случае активации ВЭБ-инфекции имеет место возрастание восприимчивости к ВИЧ-инфекции, связанное с увеличением количества CCR5-хеморецепторов, отвечающих за проникновение ВИЧ в CD4+-клетки. Показано, что в случае лечения ВЭБ-инфекции и выздоровления пациента, количество CCR5-хемо- рецепторов уменьшается [9, 25]. Наиболее тяжелые заболевания герпесвирусными инфекциями наблюдаются у людей с нарушением иммунитета, поэтому лабораторные исследования по определению серологических маркеров герпесвирусной инфекции приобретают важное значение для мониторинга состояния ВИЧ-инфицированных [4, 14]. Специфический иммунный ответ сопряжен с продукцией цитокинов, которые влияют на течение и исход иммунного ответа, осуществляют взаимосвязь между специфическими защитными реакциями и клеточным иммунитетом, определяют преимущественную его направленность по гуморальному или клеточному типу. Многочисленные факторы указывают на наличие тесной взаимосвязи между уровнем продукции этих молекул и клиническими характеристиками инфекционного процесса [12, 25].

Примечание: * – достоверность уровней значимости р<0,05-0,001.

Известно, что лимфома формируется в результате длительной стимуляции и пролиферации В-клеток. Она может быть индуцирована самим ВИЧ и приводить к поликлональной гипергаммаглобулинемии, характерной для ВИЧ-инфекции, так же как к реактивной лимфаденопатии. При генерализованной лимфоденопатии формируется В-клеточная гиперплазия. Помимо прямого воздействия на В-клетки ВИЧ может также проявить свои эффекты косвенно, индуцируя синтез цитокинов ВИЧ-инфицированными моноцитами и Т-клетками: продукцию ИЛ-6, ИЛ-10 [23, 33]. Последние индуцируют пролиферацию В-клеток. Кроме того, эти цитокины функционируют как факторы роста В-клеточной лимфомы, а ИЛ-10 является также мощным аутокринным фактором роста. В результате иммуносупрессии развивается суперинфекция, обусловленная вирусом Эпштейна-Барр. В этих условиях возможны также генетические «ошибки», что приводит к моноклональной В-клеточной лимфоме. В развитии саркомы Капоши большую роль играют цитокины [4, 25]. Так, ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6, ГМ-КСФ, основный фактор роста фибробластов и онкостатин M вызывают хемотаксис и поддерживают пролиферацию веретенообразных клеток, выделенных из ткани больных с саркомой Капоши. Кроме того, в исследовании на мышах показано, что вирусный белок Tat и основной фактор роста фибробластов, действуя синергично, вызывают поражение кожи, подобное тому, что наблюдается при саркоме Капоши.

Неврологические поражения при ВИЧ-инфекции и герпесвирусных заболеваниях

В центральной нервной системе иммунная система представлена тремя морфологическими и функционально отличающимися клеточными факторами: 1) лимфоидные клетки спинномозговой жидкости; 2) нелимфоидные клетки нервной ткани – микроглия, астроциты, олигодендроциты; 3) клетки эндотелия мозговых сосудов. Активированные воспалительным процессом микроглиальные клетки индуцируют и поддерживают воспалительную реакцию в очаге поражения, что в конечном итоге ведет к отсроченным нейрональным потерям [22].