Материал: Маркелова Е.В. Персистирующие вирусные инфекции. этиология и иммунопатогенез

Вещества, обусловливающие в очаге воспаления как повреждение, так и систему поддержки жизнеспособных клеток, представлены широким спектром регуляторных пептидов, включающих в том числе и цитокины [32]. Сегодня в многочисленных исследованиях показано, что практически ко всем цитокинам, а их более 200, существуют рецепторы в различных отделах ЦНС. Так, цитокиновые рецепторы определены в гипокампе, мозжечке, обонятельной луковице, астроцитах, цереброваскулярном эндотелии, сосудистом сплетении, бороздах, нейронах, полосатом теле, неокортексе и т.д. Сказанное служит прямым свидетельством «заинтересованности» различных отделов мозга к цитокиновым эффектам. Естественно, возникает вопрос: каким образом цитокины оказываются в тканях мозга и ликворе? На наш взгляд, существует два источника цитокинов в ЦНС: первый – проникновение цитокинов с периферии в мозг через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ); второй – непосредственный синтез цитокинов в ткани мозга. В большинстве своем цитокины обладают молекулярной массой меньше 40 кД, и, следовательно, могут легко проходить через интактный ГЭБ в направлении кровь – мозг [15, 32]. Безусловно, количество цитокинов увеличивается при патологической проницаемости ГЭБ, что наблюдается при многих патологических процессах в ЦНС. Наряду со сказанным, существует целый перечень цитокинов, для которых определен источник медиаторов в ЦНС. Цитокинам отводится основная роль в осуществлении бидиректоральной связи между нервной и иммунной системами организма [27]. Установлено, что провоспалительные цитокины ИЛ-1 и ФНО-α ответственны за прогрессирующее повреждение нейронов и являются важными пусковыми факторами в нейропротективной интервенции после острого периода повреждения мозга [39]. Многие цитокины играют двоякую роль, ускоряя или предотвращая гибель апоптотических нервных клеток [23]. Известно, что ФНО-α определяется в цереброспинальной жидкости, особенно при воспалительных процессах [39, 41]. Показано, что ФНО-α имеет отношение к повреждению миелина и олигодендроцитов, может вызвать артериальную гипотензию, которая способствует прогрессированию повреждений вещества мозга. Вместе с тем высокая концентрация ФНО-α может играть регулирующую роль. Это объясняется прежде всего тем, что ФНО-α способствует ремоделированию ткани, повышает экспрессию фактора роста нервов (ФРН) и трансформирующего фактора роста – бета1 (ТФР-β1), таким образом обеспечивая нейронам трофическую поддержку [22, 41]. О девиации цитокинового профиля по пути Th1-типа (провоспалительного) можно судить по

содержанию ФНО-α. Участие цитокинов в повреждении белого вещества мозга и убыли нейронов представляется закономерным, если учесть, что цитокины, и прежде всего ФНО-α, активно индуцируют апоптоз. Проникшие в нервную систему активированные Т-клетки, вторично активированные макрофаги и клетки микроглии, выделяют провоспалительные цитокины – ИФН-γ, лимфотоксин-α (ЛТ-α), ФНО-α, что ведет к развитию ограниченной воспалительной реакции [22, 42]. В таких очагах начинают продуцироваться антитела против собственного миелина (антимиелиновые антитела), концентрация которых быстро возрастает за счет системно образующихся антител, проникающих через гематоэнцефалический барьер, что способствует усилению аутоиммунных реакций [39, 48]. Существуют исследования, в которых доказывается влияние перенесенной гипоксии на повышение уровня провоспалительных цитокинов (ФНО-α, ИФН-γ, ЛТ-α). T. Schmitz (2008) установил синтез воспалительных цитокинов в мозге и активацию глиальных клеток в условиях экспериментальной гипоксии у крыс [46]. Важно подчеркнуть, что иммунопатологические влияния являются фактором, приводящим к деструктивным процессам на уровне генетического аппарата клеток больного. Нарушения генетического аппарата индуцируются многими экзо- и эндогенными факторами. Повышение в организме уровня эндомутагенов происходит в условиях, которые создает патологический процесс. Среди эндогенов-метаболитов можно выделить две наиболее обширные группы мутагенов – свободные радикалы и цитокины. По данным некоторых авторов, уровень повышения концентрации цитокинов и степень активности макрофагов коррелирует с увеличением показателя количества клеток, содержащих микроядра [43, 47]. Образование микроядер свидетельствует не только об активации апоптоза, но и о наличии повреждений хромосом. Повреждение ДНК-клеток в результате окислительного стресса можно рассматривать как один из пусковых механизмов апоптоза. Можно полагать, что механизмы повреждения ДНК иммунокомпетентных клеток на фоне гипоксии являются молекулярно-биохимическими механизмами формирования иммунной недостаточности и развития вторичных иммунодефицитных состояний [22, 38]. В настоящее время не вызывает сомнения тот факт, что между нервной, эндокринной и иммунной системами существуют множественные связи, которые обеспечивают физиологическую иммунорегуляцию [16, 17]. Нейроиммунные взаимодействия объединены выполнением одной общей функции – поддержанием гомеостаза в организме, что предполагает наличие тесных взаимодействий.

Неврологические нарушения, характерные для ВИЧ-инфекции, могут быть обусловлены как прямым действием вируса на ЦНС, так и оппортунистическими инфекциями и злокачественными новообразованиями [44, 47]. Вирус выявляется в головном мозге и СМЖ ВИЧинфицированных даже в отсутствие неврологических нарушений. В головном мозге ВИЧ-инфицированных обнаруживаются преимущественно штаммы ВИЧ, тропные к макрофагам, а среди зараженных клеток преобладают моноциты, мигрирующие из крови, и оседлые макрофаги, в частности клетки микроглии [45]. Скорее всего, вирус попадает в головной мозг с зараженными клетками, которые мигрируют туда благодаря наличию молекул адгезии на эндотелии сосудов мозга и клетках микроглии. Так, зараженные и активированные макрофаги стимулируют экспрессию молекул адгезии E-селектина и VCAM-1 на эндотелии сосудов мозга, а вирусный гликопротеид gp120 – молекул адгезии ICAM-1 на клетках микроглии, способствуя образованию синцития из этих клеток. Имеются немногочисленные сообщения о выявлении зараженных вирусом астроцитов и нервных клеток у ВИЧинфицированных, однако убедительных данных о способности ВИЧ заражать in vivo клетки головного мозга, неотносящиеся к моноцитар- но-макрофагальному ряду, до сих пор нет [45, 47]. Тем не менее показано, что галактозилцерамид, находящийся на поверхности нервных клеток, может связывать вирусный гликопротеид gp120 и быть, таким образом, рецептором ВИЧ. Добавление к культуре нервных клеток антител к галактозилцерамиду предотвращает заражение этих клеток ВИЧ. ВИЧ-инфекция приводит как к повреждению белого вещества, так и к гибели нервных клеток. Поскольку, согласно большинству исследований, нервные клетки невосприимчивы к заражению ВИЧ in vivo и in vitro, гибель этих клеток при ВИЧ-инфекции скорее всего обусловлена не их заражением, а цитопатическим действием гликопротеида gp120 и нейротоксических веществ, продуцируемых клетками микроглии, астроцитами и мигрирующими из крови моноцитами [39, 43]. Показано, что гибель нервных клеток под действием нейротоксинов, продуцируемых активированными или зараженными ВИЧ моноцитами, опосредована активацией глутаматных NMDA-рецепторов. Кроме того, зараженные моноциты служат источником вирусного гликопротеида gp120, нейротоксическое действие которого объясняют следующими причинами: он является антагонистом ВИЧ, повышает внутриклеточную концентрацию кальция и снижает продукцию фактора роста нервов в коре головного мозга. Уменьшение  неврологической  симптоматики  у ВИЧ-инфицированных (особенно у детей)

под действием антиретровирусного лечения подтверждает непосредственное участие ВИЧ и его белков (в частности, gp120) в поражении ЦНС [40, 44]. Секретируемые моноцитами цитокины (ФНО-α, ИЛ-1, трансформирующий фактор роста β, фактор активации тромбоцитов) и эндотелин также обладают прямым или опосредованным нейротоксическим действием. При активации и заражении моноцитов и макрофагов повышается их способность к продукции эйкозаноидов, окиси азота и хинолиновой кислоты, которые тоже могут оказывать нейротоксическое действие [42, 48]. Роль астроцитов в патогенезе поражения ЦНС двояка. С одной стороны, пролиферация астроцитов под действием ИЛ-6 и ФНО-α приводит к глиозу, часто наблюдаемому при ВИЧ-инфекции. Сами астроциты также способны к продукции ИЛ-6, который стимулирует экспрессию генов ВИЧ в зараженных клетках. С другой стороны, астроциты могут подавлять продукцию нейротоксических веществ макрофагами. У большинства ВИЧ-инфицированных отмечаются те или иные неврологические нарушения, однако, к диагностическим критериям СПИДа относят лишь СПИД-дементный синдром [28, 37]. Как упоминалось выше, патологические изменения в ЦНС могут быть обусловлены заражением глиальных клеток или действием нейротоксических веществ и цитокинов: ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-α и трансформирующего фактора роста β. Признаки поражения ЦНС вирусом обнаружены у большинства ВИЧинфицированных, в частности СМЖ изменена примерно у 90% больных [39, 41]. Даже во время бессимптомной фазы в СМЖ у 89% ВИЧинфицированных есть антитела к ВИЧ, у 50-65% – цитоз, примерно у 50% вирус можно выделить в культуре клеток, а у 35% повышена концентрация белка. Гистологические признаки поражения ЦНС (по данным аутопсии) обнаружены у 80–90% ВИЧ-инфицированных [28, 47]. Несмотря на то, что в подавляющем большинстве случаев ВИЧинфекция протекает с поражением ЦНС, нарушение когнитивных функций и развитие неврологической симптоматики наблюдаются далеко не у всех больных.

Серозный менингит – довольно частое проявление острой лихорадочной фазы ВИЧ-инфекции [14, 28, 47]. Типичные симптомы – головная боль и светобоязнь, но возможны и признаки энцефалита. В СМЖ обнаруживают лимфоцитоз и повышение концентрации белка при нормальной концентрации глюкозы. Иногда поражаются черепные нервы, обычно – VII, реже – V или VIII. В большинстве случаев серозный менингит через 2-4 нед. проходит самостоятельно, но иногда он приобретает хронический характер. По мере прогресси-

рования ВИЧ-инфекции вероятность развития серозного менингита снижается, и у больных СПИДом он практически не встречается. Повидимому, в патогенезе серозного менингита ведущую роль исполняют иммунные механизмы [22, 44].

СПИД-дементный синдром обусловлен поражением ЦНС и обычно наблюдается на поздних стадиях ВИЧ-инфекции [14, 28, 47]. Как следует из названия, основное проявление СПИД-дементного синдрома – деменция, то есть прогрессирующее снижение интеллекта. Он может проявляться нарушением внимания и сосредоточения, ухудшением памяти, затруднениями при чтении и решении сложных задач. Ранние проявления СПИД-дементного синдрома могут быть такими же, как при депрессии или переутомлении. Помимо деменции наблюдаются двигательные (астазия, абазия, тремор, адиадохокинез) и поведенческие нарушения (апатия, абулия). При поражении спинного мозга отмечаются повышение мышечного тонуса и усиление сухожильных рефлексов. На поздних стадиях СПИД-дементного синдрома может присоединиться недержание мочи и кала, в некоторых случаях развивается вегетативное состояние. У некоторых больных нарастает психомоторное возбуждение или гипоманиакальное состояние. При СПИД-дементном синдроме в отличие от токсической или метаболической энцефалопатии сознание обычно не нарушено (по крайней мере, на ранних стадиях). Как правило, синдром разрастается уже на фоне СПИДа, и лишь в 3% случаев он служит первым проявлением СПИДа. Выраженный СПИД-дементный синдром отмечается примерно у 25% ВИЧ-инфицированных. Его риск и тяжесть повышаются по мере ослабления иммунитета. Точная причина СПИД-дементного синдрома пока не установлена. Полагают, что он обусловлен прямым повреждающим действием ВИЧ на ЦНС [45, 47]. Вирус обнаружен в головном мозге больных со СПИД-дементным синдромом с помощью методов гибридизации in situ, блоттинга по Саузерну, ПЦР и электронной микроскопии. Он присутствует преимущественно в многоядерных гигантских клетках, макрофагах и клетках микроглии. При гистологическом исследовании видно, что основные изменения происходят в подкорковых структурах. Гистологические признаки поражения ЦНС включают демиелинизацию, глиоз, энцефалит с гигантскими многоядерными клетками. Часто СПИД-дементному синдрому сопутствует вакуолярная миелопатия. Изредка наблюдается диффузное или очаговое поражение белого вещества, приобретающего при этом губчатую структуру. СПИДдементный синдром не имеет патогномоничных признаков, и его