Материал: Маркелова Е.В. Персистирующие вирусные инфекции. этиология и иммунопатогенез

необходимо дифференцировать с другими неврологическими нарушениями, характерными для ВИЧ-инфекции. Главный признак СПИД-дементного синдрома – постепенное нарушение когнитивных функций. Поэтому всем ВИЧ-инфицированным следует проводить исследование психического статуса. Среди инструментальных методов исследования используют КТ и МРТ, которые позволяют обнаружить атрофические изменения в головном мозге (рис. 12).

Рис. 12. СПИД-дементный синдром. КТ головы, видны расширение желудочков и атрофия коры.

Важная часть обследования ВИЧ-инфицированных с неврологической симптоматикой – анализ СМЖ [15, 28]. Правда, это исследование более информативно для диагностики оппортунистических инфекций. При СПИД-дементном синдроме в СМЖ могут быть повышены число клеток и концентрация белка. Поскольку эти изменения неспецифичны, необходимо исключить оппортунистические инфекции. Из СМЖ этих больных часто удается выделить ВИЧ, однако связь между наличием ВИЧ в СМЖ и СПИД-дементным синдромом не выявлена. В СМЖ больных повышаются концентрации 2-микро- глобулина, неоптерина, хинолиновой кислоты (метаболита триптофана, обладающего нейротоксическим действием) и провоспалительных цитокинов. Полагают, что эти вещества участвуют в патогенезе СПИДдементного синдрома, однако доказательств пока нет [30, 39]. Лечение СПИД-дементного синдрома еще не разработано, хотя неоднократно сообщалось об эффективности антиретровирусных средств. Показано, что лечение зидовудином или диданозином приводит к улучшению неврологических показателей и психического статуса как у взрослых, так и у детей со СПИД-дементным синдромом [28, 47]. Быстрое

улучшение когнитивных функций под действием антиретровирусного лечения свидетельствует, по крайней мере, о частичной обратимости деменции и об участии гуморальных факторов в патогенезе СПИДдементного синдрома.

Значительная часть клинических проявлений ВИЧ-инфекции обусловлена неврологическими нарушениями, которые могут быть вызваны как прямым повреждающим действием вируса на ЦНС, так и оппортунистическими инфекциями (табл. 22). Перечисленные заболевания развиваются примерно у трети больных ВИЧ-инфекцией. Подобно другим лентивирусам (например, вирусу висны, поражающему овец) ВИЧ дает толчок воспалению нервной ткани, демиелинизации и дегенерации нервных волокон.

Таблица 22

Спектр неврологических нарушений при ВИЧ-инфекции

Прямое действие ВИЧ

СПИД-дементный синдром

ВИЧ миелопатия

Вакуолярная миелопатия

Миелопатия, сопровождающаяся сенсорной атаксией

Миелопатия, сопровождающаяся парестезией и дизестезией

Нейропатия

Острая демиелинизирующая полинейропатия, протекающая по типу синдрома Гийена-Барре

Множественная мононейропатия

Дистальная симметричная полинейропатия

Оппортунистические инфекции

Токсоплазмоз

Криптококкоз

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия

Цитомегаловирусная инфекция

Сифилис

Туберкулез

Инфекция, вызванная T-лимфотропным вирусом человека I типа

Новообразования

Первичная лимфома ЦНС

Саркома Капоши

Серозный менингит

Особый интерес представляет изучение клинико-иммуно- логических особенностей поражения ЦНС герпесвирусами при ВИЧ-инфекции. Под нашим наблюдением находились 24 пациента с ВИЧ-инфекцией (18 мужчин и 6 женщин) с клиническими признаками поражения ЦНС. Возраст больных варьировал от 20 до 59 лет (32,5±4,8). Большинство (58% – 13 человек) имело 4В стадию ВИЧинфекции, 38% (9 человек) – 5 терминальную стадию и 4% (2 человека) – 4Б стадию. Из них только 3 человека (12%) находились на высоко-

активной антиретровирусной терапии (ВААРТ), более чем полгода. 11 человек ее прервали по разным причинам, в основном из-за низкой приверженности. Остальным она была не показана.

Всем пациентам при поступлении наряду с общеклиническими анализами были проведены дополнительные исследования, включающие определение специфических IgM, IgG антител к ВПГ, ЦМВ и ВЭБ инфекциям, а также молекулярно-генетический анализ с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) на наличие ДНК ЦМВ, ВЭБ, ВПГ в сыворотке крови и спинномозговой жидкости (СМЖ). Нами были выявлены вирус-специфические IgM, свидетельствующие об активации герпесвирусных инфекций (ВПГ, ЦМВ) только у 11 больных (45,8%) и IgG к раннему антигену ЕА при ВЭБ-инфекции, что свидетельствовало о ее ранней активации или реактивации [8]. В результатах обследования СМЖ были выявлены фрагменты ДНК ВЭБ у 11(73,4%) пациентов, ЦМВ у 2 (13,3%) и комбинация ВЭБ с ВПГ и ВЭБ с ЦМВ в 2 (13,3%) случаях. При этом у 8 пациентов обнаруживалась ДНК герпесвирусов в сыворотке крови, и в 2 случаях сочеталось с наличием в сыворотке крови специфических антител IgM и IgG вирусов ВПГ и ЦМВ. В СМЖ у половины пациентов (54,2%) выявлен двузначный плеоцитоз (от 12 кл/мкл до 75 кл/мкл) и у 45,8% – трехзначный (от 114 кл/мкл до 433 кл/мкл), а также у 14 (58,3%) пациентов наблюдались положительные белково-осадочные пробы. У всех пациентов клиническая картина заболевания начиналась подостро, с постепенным прогрессированием интоксикации, лихорадки в течение 7-30 дней. В последующем присоединялись симптомы поражения ЦНС с манифестацией менингеальной симптоматики в 10 случаях (41,7%), в 5 случаях (20,8%) – только общемозговой симптоматики в виде головной боли, бреда, галлюцинаций, нарушения сознания от легкого помутнения до полного его отсутствия без менингеальных знаков. У 9 больных (37,5%) наблюдалась развернутая картина менингоэнцефалита. При анализе неврологического статуса больных исследуемой группы определено: у 20,80% – сомноленция, у 75% – интеллектуально-мне- стические нарушения, у 33,30% – гемипарезы, у 25% – расстройства речи по типу афазии, у 70,80% – нарушение координации, у 37,50% – психопатологические синдромы, у 37,50% – расстройства функции тазовых органов, у 83,30% – нарушение чувствительности, у 50% – изменение функции черепных нервов.

Основные клинические симптомы у пациентов с герпетическими менингоэнцефалитами разной этиологии на фоне ВИЧ-инфекции представлены в таблице 23.

Примечание: р – достоверность различий между группами (1 и 2).

Как свидетельствуют результаты, триада симптомов менингита (лихорадка, головная боль, рвота) регистрировалась у большинства наблюдаемых нами больных. В то же время частота регистрации этих симптомов у больных 2-й группы (ВЭБ+ЦМВ) превышала таковую в 1-й группе (ВЭБ+ВПГ) (р<0,01). Кроме того, выраженность отдельных симптомов этого симптомокомплекса также имела различия в зависимости от этиологического фактора. В частности, балльная оценка лихорадки у больных 1-й группы (ВЭБ+ВПГ) составила 1,9±0,11 балла против 2,2±0,15 балла у пациентов 2-й группы (ВЭБ+ЦМВ), то есть лихорадочная реакция была более выраженной (р<0,05) у больных с сочетанным поражением ВЭБ и ЦМВ головного мозга. Оценивая качественную характеристику симптома головной боли, оказалось, что при сочетании ВЭБ- и ЦМВ-инфекции средний балл этого симптома составил 1,9±0,20 и был выше, чем в группе больных с ВЭБ- и ВПГ-инфекциями (р<0,05). Симптом рвоты по частоте регистрации и качественной характеристике не имел достоверных различий в сравниваемых группах больных (р>0,05). Результаты исследования спинномозговой жидкости (СМЖ), взятой при поступлении больных в стационар, свидетельствуют о более высоких средних показателях плеоцитоза у больных 2-й группы (ВЭБ+ЦМВ) по сравнению с 1 группой больных (ВЭБ+ВПГ) (155,2±21,18 кл/мкл против 90,2±15,58 кл/мкл, соответственно, р<0,02). Характер плеоцитоза в целом у 90,6±4,21% больных был лимфоцитарным. Нормальный уровень белка в СМЖ наблюдался чаще (р<0,01, по сравнению с гипо- и гиперпротеиноархией), он отмечен у 49,7±3,12% больных и не имел достоверных различий в группах. Сравнительный анализ,

проведенный между группами больных с цитозом в ликворе до 100 кл/мкл и свыше 100 кл/мкл, показал прямую зависимость клинической картины менингоэнцефалита от числа клеток в СМЖ. У больных с плеоцитозом, превышающим 100 кл/мкл ликвора, выраженность инфекционно-токсического (1,8±0,08 балла), общемозгового (2,2±0,09 балла), менингеального (2,9±0,10 балла) синдромов была достоверно (Р<0,001) большей, чем у больных с цитозом меньше 100 кл/мкл. У больных с числом клеток в СМЖ до 100 кл/мкл содержание белка в ликворе было нормальным (0,25±0,03 г/л), тогда как у больных с цитозом, превышающим 100 кл/мкл, показатель протеинорахии был достоверно выше (0,69±0,07 г/л, р<0,001).

Исследование уровней цитокинов в крови и ликворе больных с ВИЧ-инфекцией и сочетанными герпесвирусными поражениями ЦНС показали, что наблюдается дисбаланс цитокинового статуса у всех пациентов по сравнению со здоровыми людьми. Так, зарегистрировано умеренное увеличение содержания ИФН-γ в крови (7,92±1,4 пг/мл, против 4,7±0,29 пг/мл у здоровых, р<0,001). Также обращало на себя внимание умеренное увеличение содержания ИЛ-4 как в сыворотке крови (5,5±0,3 пг/л), так и в ликворе у больных с герпетическими менингоэнцефалитами на фоне ВИЧ-инфекции (7,2±0,2 пг/мл) по сравнению с нормой в сыворотке крови (р>0,05). Представляется важной оценка взаимосвязи между уровнем провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, обнаруженных в крови и СМЖ. Сопоставление концентрации цитокинов в сыворотке крови и ликворе показало превалирование их на локальном уровне. При этом выявлена средняя и высокая обратная корреляция для ИЛ-2 и ИФН-γ, соответственно, в разных биологических средах, в крови и ликворе (r=-0,35, p<0,05; r=-0,79, p<0,05), а для ИЛ-4 и ИФН-α прямая умеренная корреляция показателей на системном и локальном уровнях (r=0,39, p<0,05; r=0,4, p<0,05). Снижение уровня противовоспалительных цитокинов на фоне активации персистирующей герпетической инфекции можно интерпретировать как фактор, усугубляющий действие провоспалительных цитокинов, способствующих стимуляции общих воспалительных реакций на системном и органном уровнях, что находит отражение в воспалительных изменениях ликвора у пациентов с герпетическим поражением ЦНС на фоне ВИЧ-инфекции. ИЛ-2 относящийся, как и ИНФ-γ, к провоспалительным цитокинам в ликворе составил 5,1±2,9 пг/мл, что значительно превосходит изучаемый показатель в сыворотке крови (0,4±0,07, р<0,001). В свою очередь, отмечено понижение уров-