Материал: Маркелова Е.В. Персистирующие вирусные инфекции. этиология и иммунопатогенез

Дальневосточный вестник дерматовенерологии, дерматокосметологии и сексопатологии. – 2008. – №3. – С. 21-26.

35.Шульженко А.Е. Герпетические инфекции человека: перспективы диагностики и противовирусной терапии / Герпес, приложение к «Российскому журналу кожных и венерических болезней». – 2006. – С. 51-58.

36.Amir J., Harel L., Varsano I. The natural history of primary herpes simplex type 1 gingivostomatitis in children // Pediatr. Dermatol. – 2009. – №16 (4). – P. 259-263.

37.Barton S., Green J. Psychical influence of herpes symplex // Glaxo Wellcom. – 2007. – 17 p.

38.Ferbas J. // Perspectives on the role of CD8+ cell suppressor factors and cytotoxic T lymphocytes during HIV infection. – AIDS Res. Hum. Retrovir. – 2007. – Vol. 14, Suppl. 2. – P. 153-160.

39.Kleindienst A. A Critical Analysis of the Role of the Neurotrophic Protein S100B in Acute Brain Injury/A. Kleindienst, M. Ross Bullock // J. Neurotrauma. 2006. – Vol. 23, №8. – P. 1185-1200.

40.Manfredi R. AIDS and Other Manifestations of HIV Infection // JAMA. – 2005. – №293. – Р. 1393-1394.

41.Pardridge W.M. The blood-brain barrier: Bottleneck in brain drug development // Neurology. 2005. – Vol. 2, №1. – P. 3-14.

42.Pemberton L.A., Stone E., Price P. The relationship between ApoE, ФНО-A, ИЛ1a, ИЛ1b and ИЛ12b genes and HIV-1-associated dementia. // HIV Med, 2008. – N9. – P. 677-680.

43.S100B binding to RAGE in microglia stimulates COX-2 expression/ R. Bianchi et al. // J. leukoc Biol. – 2007. – Vol. 81, №1. – P. 108-118.

44.S100B in brain damage and neurodegeneration / M. Rothermundt et al. // Microsc Res Tech. – 2003. – Vol. 60. – P. 614-632.

45.S100B induced microglial and neuronal ИЛ-1 expression is mediated by cell type – specific transcription factors / Y. Li et al. // J. Neurochem. – 2005. – Vol. 92. – P. 546-553.

46.S100B levels in the cerebrospinal fluid of rats are sex and anaesthetic dependent/E. Vicente et al. // Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology. – 2007. – Vol. 34, №11. – P. 1126-1130.

47.Singer E.J., Valdes-Sueiras M., Commins D., Levine A.J. Neurologic presentations of AIDS. Neurol. Clin. – 2010. – Vol. 28. – P. 253-275.

48.Suppressor of cytokine signaling 1 expression protects

oligodendrocytes from the deleterious effects of interferon gamma /

R.Balabanov et al. // Neuroscience. – 2006. – Vol. 26, №19. – P. 5143-5152.

49.Virus Taxonomy / C.M. Funquet, V.F. Mayo, J. Maniliff et al. // VIIIth Report of the ICTV. – London: Acad. Press, 2005. – P. 371–441.

Глава III

ХРОНИЧЕСКИЕ ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ

Иммуногенез и клиника хронических вирусных гепатитов

Вирусным гепатитам принадлежит одно из первых мест в общей структуре инфекционных заболеваний, при этом особое значение приобрел гепатит С. Его широкая распространенность в настоящее время (200 млн инфицированных HCV в мире, из них 5 миллионов проживают в России), развитие неблагоприятных исходов – переход в хроническую форму (до 85%), формирование в дальнейшем цирроза печени и гепатоциллюлярной карциномы (до 20%), а также высокая стоимость лечения, превратили эту инфекцию в серьезную медико-социальную проблему современного здравоохранения [3, 14, 19]. В последние десятилетия благодаря интенсивному развитию биохимических, гистохимических, молекулярно-генетических, морфологических, иммунологических методов диагностики различных патологических процессов накоплено много данных о механизмах патогенеза различных заболеваний печени, в том числе и вирусных гепатитов. В развитии ХВГ наряду с этиологическими, генетическими и другими факторами показано важное значение нарушений иммунного ответа. При формировании хронической инфекции персистирующие вирусы гепатита для обеспечения собственного выживания используют пути, позволяющие им избежать защитных реакций иммунной системы, способны изменять соотношение между ростовым и апоптозным потенциалом иммунокомпетентных клеток [1, 20, 36]. Нарушения иммунного ответа на вирусные антигены могут быть од-

ним из основных факторов, способствующих вирусной персистенции. Персистирующая антигенная стимуляция и иммунное воспаление стимулируют развитие фиброза в печени и, в конечном итоге, определяют исход и прогноз заболевания [2, 12, 31]. К настоящему времени многие вопросы иммунопатогенеза остаются неуточненными. В многочисленных литературных источниках авторы констатируют отдельные факты иммунологических нарушений в патогенезе ХВГ. При этом, выявляются определенные противоречия в их трактовке. До конца не ясны интимные механизмы адекватного иммунного ответа и длительной персистенции вирусов, механизмы повреждения печени и развития фиброза, условия реализации лимфопролиферативного и онкогенного потенциала вирусов, формирования внепеченочных поражений. Вирусные гепатиты не ограничиваются поражением печени, а представляют собой системное заболевание, протекающее с закономерным развитием разнообразных внепеченочных проявлений (с репликацией вирусов в мононуклеарных клетках крови, костного мозга и других клетках), которые нередко выходят на первый план в клинической картине [4, 14]. Патогенез системных осложнений при вирусных гепатитах связывают с репликацией вирусов вне гепатоцитов (например, в почках, поджелудочной и слюнных железах), образованием циркулирующих иммунных комплексов, активацией биологических веществ (цитокинов и др.) с последующим повреждающим действием [10, 13]. Если хронические гепатиты дебютируют с внепеченочных проявлений, особенно после безжелтушных и субклинических форм острой инфекции, правильная и своевременная диагностика весьма затруднительна. Поэтому больным с необъяснимыми неревматическими симптомами, патологией почек, суставов, кожи, цитопениями и др. необходимо рекомендовать скрининг сывороточных маркеров HBV и HCV и уровня трансаминаз. Внепеченочная репликация и иммунокомплексные реакции в значительной мере видоизменяют клинику. HCV- и HBV-инфекция у 30–60% больных ассоциируется с разнообразными экстрапеченочными симптомами, имеющими иммунопатологический генез, которые нередко выходят в клинической картине на первый план и в ряде случаев определяют прогноз заболевания (табл. 25) [14, 16, 21].

Наиболее подробно внепеченочные осложнения изучены при вирусном гепатите В [4, 16, 19]. Их патология оказывается так или иначе причинно связанной с образованием и отложением в тканях иммунных комплексов. Клиническими проявлениями таких внепеченочных поражений при гепатите В считают:

•  артриты; •  узелковые полиартерииты;

•  гломерулонефриты; •  ревматические полимиалгии;

•  вторичные смешанные криоглобулинемии; •  папулезные акродерматиты детей (синдром Джианотти-Крости).

Примечание: * – часто обусловлены смешанной криоглобулинемией.

С появлением методов, позволяющих определять геном вируса гепатита В или его фрагменты непосредственно в клетках и тканях зараженного организма, возможности изучения внепеченочных поражений существенно расширились. При хроническом гепатите В ДНК вируса постоянно обнаруживается в лимфоидных клетках, а также у некоторых больных в эпителии желчных путей, поджелудочной железе, почках, коже и других органах [3, 4, 14]. На основании кли- нико-морфологических данных выделяют две группы патогенетических механизмов развития внепеченочных поражений при вирусных гепатитах [1, 8, 9]. Первая группа представлена патологией, обусловленной реакциями гиперчувствительности замедленного типа, сочетающимися с иммунокомплексными реакциями: поражение кожи, суставов, скелетных мышц, миокардит, перикардит, поражение легких, панкреатит, гастрит, болезнь Шегрена, тубулоинтерстициальный нефрит. Вторая группа – патология преимущественно иммунокомплексного генеза. Она обусловлена, главным образом, васкулитами,

развивающимися вследствие повреждающего действия иммунных комплексов, содержащих антигены вируса и антитела к ним. В зависимости от калибра вовлеченных в патологический процесс сосудов возникают различные поражения: синдром, подобный сывороточной болезни, кожные васкулиты, синдром Рейно, полинейропатия, поражение почек, узелковый периартериит, смешанная криоглобулинемия. Особое значение в развитии внепеченочных поражений иммунокомплексного генеза имеет смешанная криоглобулинемия [14, 15, 19]. Основным ее этиологическим фактором признан HCV. Свойственные этой инфекции активизация и пролиферация В-лимфоцитов приводят к повышенной продукции иммуноглобулинов и образованию иммунных комплексов, в том числе – продукции поли- и моноклонального IgM с активностью ревматоидного фактора и образованию смешанной криоглобулинемии. У 10-42% больных имеются клинические проявления криоглобулинемии: постоянная слабость, артралгии, сочетающиеся с признаками системного васкулита, периферическая полинейропатия, синдром Рейно, поражение почек в виде мембраноз- но-пролиферативного нефрита [4, 19]. При этом выявляется ревматоидный фактор. Роль HCV-инфекции в развитии криоглобулинемии подтверждается исчезновением клинических проявлений криоглобулинемии в результате интерферонотерапии [23, 26].

Среди обследованных нами пациентов большинство составили больные ХВГС молодые люди, средний возраст которых 35,1±6,4 лет [12]. Средний возраст больных ХВГВ составлял 39,1±5,0 лет, но женщины были заметно старше мужчин, соответственно, 43,4±2,5 лет против 31,7±4,9 лет (р<0,05). При этом доминирующими факторами передачи среди пациентов с ХВГС были манипуляции (39,9%) и внутривенное введение наркотиков (29,9%). У 72,5% обследованных пациентов с ХВГC факторы инфицирования вирусом гепатита C не обнаружены. У больных c ХВГВ путь передачи не был установлен у 37,9%. Сопутствующая патология была довольно распространенной и выявлена у 70,2% обследованных больных с ХВГС. Доминировали здесь заболевания органов ЖКТ, распространена патология эндокринной системы, гематологические нарушения, болезни почек, что соответствует данным литературы о том, что у больных ХВГС часто встречается патология щитовидной железы, заболевания крови из-за способности вируса к внепеченочной репликации и иммунопатологических нарушений [1, 19]. Редко диагностировали заболевания кожи (красный плоский лишай (1,9%), псориаз (4,7%), васкулит (11,5%)). Наиболее частыми жалобами больных с ХВГВ были боли в правом подреберье (51,6%)