Данный метод можно считать универсальным. Клинико-генеалогический метод широко применяется при решении теоретических проблем:
при установлении наследственного характера признака;
при определении типа наследования признака или заболевания;
для оценки пенетрантности гена;
при анализе сцепления генов и картировании хромосом;
при изучении интенсивности мутационного процесса;
при расшифровке механизмов взаимодействия генов.
Составление родословной начинается со сбора сведений о семье, и прежде всего со сбора сведений о пробанде — индивиде, который является предметом интереса исследователя (врача, педагога).
Дети одной родительской пары (братья и сестры) называются сибсами. Если сибсы имеют только одного родителя, они называются полусибсами.
Различают:
единоутробных (общая мать);
единокровных (общий отец).
Чем больше поколений вовлекается в родословную, тем больше информации она может содержать.
Анализ родословных
При анализе родословных следует учитывать ряд особенностей разных типов наследования признаков.
Аутосомно-доминантное наследование:
признак встречается в родословной часто, практически во всех поколениях, одинаково часто и у мальчиков, и у девочек;
если один из родителей является носителем признака, то этот признак проявится либо у всего потомства, либо у половины.
Аутосомно-рецессивное наследование:
признак встречается редко, не во всех поколениях, одинаково часто и у мальчиков, и у девочек;
признак может проявиться у детей, даже если родители не обладают этим признаком;
если один из родителей является носителем признака, то он не проявится у детей или проявится у половины потомства.
Наследование, сцепленное с полом:
Х-доминантное наследование:
—чаще признак встречается у лиц женского пола;
—если мать больна, а отец здоров, то признак передается потомству независимо от пола, он может проявляться и у девочек, и у мальчиков;
—если мать здорова, а отец болен, то у всех дочерей признак будет проявляться, а у сыновей нет.
Х-рецессивное наследование:
—чаще признак встречается у лиц мужского пола;
—чаще признак проявляется через поколение;
—если оба родителя здоровы, во мать гетерозиготна, то признак часто проявляется у 50% сыновей;
—если отец болен, а мать гетерозиготна, то обладателями признака могут быть и лица женского пола.
У-сцепленное наследование (голандрическое наследование):
—признак встречается только у лиц мужского пола;
— если отец несет признак, то, как правило, этим признаком обладают и все сыновья. Цитоплазматическое наследование:
признак одинаково часто встречается у представителей обоих полов;
признак передается потомкам только от матери (за ОЧЕНЬ редким исключением);
мать, несущая признак, передает его либо всему потомству, либо только его части.
Правила составления родословных
каждое поколение находится на своей горизонтали или радиусе.
Составление родословной начинают от пробанда.
Сначала рядом с пробандом разместите символы его родных братьев и сестер в порядке рождения.
Выше линии пробанда укажите родителей
На линии родителей изобразите символы ближайших родственников и их супругов
На линии пробанда укажите его двоюродных и т.д. братьев и сестер
Выше линии родителей изобразите линию бабушек и дедушек.
Если у пробанда есть дети или племянники, расположите их на линии ниже линии пробанда.
После изображения родословной соответствующим образом покажите обладателей или гетерозиготных носителей признака
Укажите (если это возможно) генотипы всех членов родословной.
Если в семье несколько наследственных заболеваний, не связанных между собой, составляйте родословную для каждой болезни по отдельности.
26)Методы генетики человека: популяционно-статистический, дерматоглифический (на примере анализа собственного дерматоглифа), генетики соматических клеток, изучения ДНК; их роль в изучении наследственной патологии человека.
Предметом популяционно-статистического метода является изучение частоты генов и генотипов в популяции. Данным методом изучают наследственные признаки в больших группах населения, в одном или нескольких поколениях. в основе этого метода лежит закон генетического равновесия Харди-Вайнберга.
Закон Харди-Вайнберга - закон популяционной генетики: В популяции бесконечно большого размера, в которой не действует отбор, не идет мутационный процесс, отсутствует обмен особями с другими популяциями, не происходит дрейф генов, все скрещивания случайны (то есть, в т.н. идеальной популяции) - частоты генотипов по какому-либо гену(в случае, если в популяции есть два аллеля этого гена) будут поддерживаться постоянными из поколения в поколение.
закон Харди-Вайнберга выражается так:
p2+2pq+q2=1, где р – доминантные гомозиготы, q – рецессивные гомозиготы, а pq – гетерозиготы.
На основании этого закона можно определить: частоту встречаемости указанного рецессивного аллеля в генофонде данного поколения; частоту появления индивидов с рецессивным признаком, а также распространения гетерозиготных носителей рецессивного гена.
Дерматоглифический метод.
Дерматоглифика - раздел генетики, изучающий наследственные обусловленные рельефы кожи на пальцах, ладонях и подошв стоп. На этих частях тела имеются эпидермальные выступы - гребни, которые образуют сложные узоры. Рисунки кожных узоров строго индивидуальны и генетически обусловлены. Изучение людей с хромосомными заболеваниями выявило у них специфические изменения не только рисунков пальцев и
ладоней, но и характера основных сгибательных борозд на коже ладоней.
Метод генетики соматических клеток. С помощью этого метода изучают наследственность и изменчивость соматических клеток, что компенсирует невозможность применения к человеку гибридологического анализа.
Приёмы:
культивирование; позволяет получить достаточное количество генетического материала для различных исследований;
клонирование - получение потомков одной клетки;
селекция соматических клеток с интересующими исследователя свойствами;
гибридизация соматических клеток основана на слиянии совместно культивируемых клеток разных типов;
Это позволяет изучать механизмы первичного действия и взаимодействия генов, регуляцию генной активности.
Изучение ДНК. Нарушения первичных продуктов генов выявляются с помощью биохимических методов. Локализация соответствующих повреждений в самом наследственном материале может быть выявлена методами молекулярной генетики. Разработка метода обратной транскрипции ДНК на молекулах мРНК определенных белков с последующим размножением этих ДНК привела к появлению ДНК-зондов для различных мутаций нуклеотидных последовательностей человека. Использование таких ДНК-зондов для гибридизации с ДНК клеток пациента дает возможность выявлять у него соответствующие изменения в наследственном материале, т.е. диагностировать определенные виды генных мутаций (генодиагностика). Методы молекулярной генетики и генной инженерии позволяют не только диагностировать целый ряд генных мутаций и устанавливать нуклеотидную последовательность отдельных генов человека, но и размножать (клонировать) их и получать в большом количестве белки — продукты соответствующих генов.
27) Понятие наследственных болезней: моногенные, хромосомные и мультифакториальные болезни человека, механизмы их возникновения и проявления. Примеры.
Наследственные заболевания — заболевания, возникновение и развитие которых связано с дефектами в наследственном аппарате клеток, передаваемыми по наследству через гаметы.
Моногенный тип наследования - наследственный признак контролируется одним геном. Моногенные заболевания подразделяются по типу наследования:
Аутосомно-доминантные (если хоть один из родителей болен, то и ребенок будет болеть; Синдром Марфана, ахондроплазия);
Аутосомно-рецессивные (ребенок может заболеть, если оба родителя носители данного заболевания, или один родитель болен, а второй-носитель мутаций гена, вызывающих это заболевание; муковисцидоз, спинальная миоатрофия).
Кхромосомным относятся болезни, обусловленные геномными мутациями или структурными изменениями отдельных хромосом. Хромосомные мутации возникают в результате мутаций в половых клетках одного из родителей.
Они делятся:
Аномалии числа хромосом:
Болезни, обусловленные нарушением числа аутосом (неполовых) хромосом (Синдром Дауна (трисомия по 21 хромосоме, слабоумие, задержка роста, характерная внешность, изменение дерматоглифики; Синдром Патау (трисомия по 13 хромосоме, идиотия, нарушение строения половых органов, глухота; Синдром Эдвардса(трисомия по 18 хромосоме, ротовое отверстие и нижняя челюсть маленькие, глазные щели узкие и короткие, ушные раковины деформированы);
Болезни, связанные с нарушением числа половых хромосом (Синдром Шерешевского-Тернера(отсутствие одной Х-хромосомы у женщин, низкорослость, бесплодие, половой инфантилизм; Синдром Клайнфельтера (полисомия по Х и Y хромосомам у мальчиков, евнухоидный тип строения, половой инфантилизм, бесплодие, чаще всего отстает развитие);
Болезни, причиной которых является полиплоидия (триплодии, тетраплодии и т.д.- причиной является нарушение процесса мейоза вследствие мутации, в результате чего дочерняя половая клетка получает вместо гаплоидного - диплоидный набор хромосом);
Нарушения структуры хромосом:
Транслокации — обменные перестройки между негомологичными хромосомами;
Делеции — потери участка хромосомы; синдром кошачьего крика связан с делецией короткого плеча 5-й хромосомы(необычный плач детей, напоминающий мяуканье или крик кошки - это связано с патологией гортани или голосовых связок, умственное и физическое недоразвитие, микроцефалия (аномально уменьшенная голова);
Инверсии — повороты участка хромосомы на 180 градусов;
Дупликации — удвоения участка хромосомы;
Изохромосомия — хромосомы с повторяющимся генетическим материалом в обоих плечах;
Возникновение кольцевых хромосом — соединение двух концевых делеций в обоих плечах хромосомы.
Мультифакториальные заболевания - болезни с наследственной предрасположенностью.
Группа болезней отличается от генных тем, что для своего проявления нуждается в действии факторов внешней среды (бывают моногенными, наследственная предрасположенность обусловлена одним патологически измененным геном, и полигенными).
У человека описана мутация, обуславливающая патологическую реакцию на загрезнение атмосферы (ранняя эмфизема легких), непереносимость лактозы, специфические реакции на алкоголь.
28) Понятие о болезнях с нетрадиционным наследованием (митохондриальные, болезни импритинга, болезни экспансии тринуклеотидных повторов). Примеры. Общие походы к лечению наследственных болезней.
болезни с нетрадиционным типом наследования:болезни импринтинга,
митохондриальные болезни, болезни экспансии тринуклеотидных повторов с явлением антиципации и др.
Болезни импринтинга. Особенности наследования и фенотипического проявления при болезнях импринтинга обусловлены явлением геномного импринтинга (ГИ) (импринтинг от англ. imprinting — запечатление).
Явление геномного импринтинга связывают со специфическими изменениями хромосом или их участков во время образования мужских и женских гамет. Этим объясняется дифференциальная маркировка отцовских и материнских хромосом у потомков.
Импринтированные участки в хромосомах определенного родительского происхождения (отцовских иди материнских) избирательно репрессируются у потомка. В связи с этим фенотипически проявляется только информация, полученная от другого родителя Явлением ГИ объясняется, избирательная инактивация отцовской Х-хромосомы в клетках
провизорных органов. В клетках самого зародыша имеет место равновероятная инактивация отцовской и материнской Х-хромосом.
Таким образом, следствием является функциональная неравноценность в генотипе потомка аллелей разного родительского происхождения.
Митохондриальные болезни –накрушение в митохондриальной ДНК.
болезни, вызванные точковыми мутациями, приводящими к замене консервативных аминокислот в собственных белках митохондрий (пигментный ретинит и нейроофтальмопатия Лебера, при которой наступает двусторонняя потеря зрения);
болезни, вызванные мутациями в генах т-РНК, приводящими к многочисленным дегенеративным заболеваниям с различной степенью тяжести клинических проявлений, коррелирующей с количеством мутантной мтДНК;
болезни, вызванные делениями и дупликациями участков митохондриалъных генов (отсроченная кардиопатия, при которой обнаружены делеции мтДНК кардиоцитов, заболевание носит семейный характер);
болезни, вызванные снижением числа копий мтДНК, что является следствием определенных мутаций (летальная инфантильная дыхательная недостаточность и синдром молочнокислого ацидоза).
Болезни экспансии тринуклеотидных повторов. Данная патология зависит от количества тринуклеотидных повторов в мутантном аллеле. Чем их больше, тем тяжелее протекает болезнь. Поскольку количество повторов формируется в мейозе у одного из родителей, может быть более тяжёлое течение в последующих поколениях, что связано с их увеличением.
Примером является синдром Мартина-Белла (умственной отсталости с ломкой Х-
хромосомой). Фенотип: удлинённое лицо, выступающий лоб, большие оттопыренные уши, большие кисти и стопы, умственная отсталость. Цитогенетика: отличается ломкостью в дистальной части длинного плеча Х-хромосомы (Хq), что напоминает «спутник».
Общие подходы к лечению наследственных болезней сходны с подходами к лечению болезней любой другой этиологии. При наследственных болезнях полностью сохраняется принцип индивидуализированного лечения, ведь врач и при наследственной патологии лечит не просто болезнь, а болезнь конкретного человека. В зависимости от условий пре- и постнатального онтогенеза, а также от всего генотипа человека фенотипические проявления мутаций у конкретного человека могут модифицироваться в ту или другую сторону.
29) Медико-генетическое консультирование, его медицинское значение. Виды и этапы консультирования. Методы пренатальной диагностики(инвазивные/неинвазивные) и их возможности.
Главные цели медико-генетического консультирования заключаются в установлении роли наследственных компонентов в этиологии данного заболевания и в прогнозировании риска иметь больных потомков.
На первом этапе консультирования производится уточнения диагноза. Уточнение производится с помощью генетического анализа. Для этого используют генеалогический, цитогенетический, биохимический и другие необходимые методы исследований, которым подвергаются пробанд и его родственники.
На втором этапе делают прогноз потомства. Сущность генетического прогноза заключается в определении вероятности появления наследственной патологии в семье. На третьем этапе врач-генетик в доступной форме объясняет семье степень генетического риска рождения наследственно аномального потомства, сущность