27
дать лекарственные вещества, резорбцию его организмом, фармакологическое действие и ряд других факторов. Если неводный растворитель не смешивается с водой, то после введения в результате контакта с тканями организма происходит выделение лекарственного вещества, которое более или менее быстро резорбируется организмом. В этом случае неводный растворитель является «носителем» лекарственного вещества. Если же неводный раствор смешивается с водной средой, то после введения лекарственное вещество, оставаясь в растворе, постепенно диффундируют в ткани организма.
Для приготовления инъекционных растворов применяют также смешанные неводные растворители: водно-глицериновые, спирто-водно- глицериновые, смеси растительных масел с бензилбензоатом, этилолеатом и др., которые обладают большей растворяющей способностью, чем каждый растворитель в отдельности. Сорастворители используются для растворения таких веществ, как гормоны, витамины, антибиотики, барбитураты и др.
6.ОРГАНИЗАЦИЯ РАБОТЫ В АСЕПТИЧЕСКИХ
УСЛОВИЯХ Требования к исходным веществам и материалам. Лекарственные
вещества, необходимые для приготовления лекарственных форм в асептических условиях, хранятся в шкафах в плотно закрывающихся штангласах в условиях, исключающих их загрязнение. Штангласы перед каждым заполнением моют и стерилизуют.
Для приготовления инъекционных лекарственных форм используют лекарственные вещества квалификации «химически чистый», «чистый для анализа» или «годен для инъекций», отвечающие требованиям нормативной документации и ГФ РФ. Однако к некоторым препаратам сорта «годен для инъекций» предъявляются дополнительные требования по качеству. Bcпомогательные вещества (стабилизаторы, солюбилизаторы, консерванты) по качеству также должны соответствовать требованиям нормативной документации.
В качестве стабилизаторов инъекционных лекарственных форм используются следующие вещества: глицерин высший сорт, трилон б ч.д.а., калия метабисульфит ч.д.а., кислота хлористоводородная х.ч., ч.д.а., кислота лимонная х.ч., ч.д.а., натрия ацетат х.ч., ч.д.а., натрия гидроксид х.ч., ч.д.а., натрия йодид двуводный х.ч., ч.д.а., натрия хлорид х.ч., натрия метабисульфит ч.д.а., натрия сульфит безводный ч.д.а., спирт этиловый высшей очистки, натрия гидрокарбонат х.ч., ч.д.а.
Вспомогательный материал Вспомогательный материал (вата,
марля, пергаментная бумага, фильтры и т. п.) стерилизуется в биксах или банках с притертыми пробками при температуре 132°С в течение 20 минут или при 120°С в течение 45 минут и хранится в закрытом виде не более 3 суток. Вскрытые материалы должны использоваться в течение 24 часов. После каждого забора материала бикс плотно закрывается. Забор производится стерильным пинцетом. При этом следует иметь в виду, что вспомо-
28
гательный материал должен укладываться для стерилизации в биксы в готовом к применению виде (пр. МЗ РФ №309 от 21.10.1997г. прил.9.).
Требования к производственному оборудованию. Применение средств малой механизации при приготовлении растворов для инъекций допускается при условии возможности их обеззараживания или стерилизации. Оборудование должно быть сконструировано и размещено так, чтобы обеспечивалась его подготовка к работе, эксплуатации и обслуживанию. Материал, из которого сделано оборудование, не должен вступать в реакцию с компонентами лекарства, а конструкция оборудования должна исключать возможность попадания в лекарство веществ, используемых для его эксплуатации (смазочные вещества, охлаждающие жидкости и т. п.), см. прил. № 3, 4, 5 к приказу МЗ РФ №309 от 21.10.97г.
Оборудование и инструменты необходимо регулярно подвергать профилактическим осмотрам, мыть, обрабатывать дезсредствами или стерилизовать. Оборудование должно эксплуатироваться таким образом, чтобы свести к минимуму возможность загрязнения микроорганизмами готовых лекарств. Стерилизаторы должны быть снабжены устройствами, автоматически регистрирующими время и температуру стерилизации.
Обработка аптечной посуды. Аптечную посуду, бывшую в употреблении, подвергают дезинфекции 1% раствором активированного хлорамина с погружением посуды на 30 мин. или 3% раствором перекиси водорода с погружением на 10 мин. После дезинфекции посуду промывают проточной водопроводной водой и подвергают мойке растворами моющих средств. Аптечную посуду (новую и бывшую в употреблении после дезинфекции) замачивают в растворе имеющегося моющего средства на 25 – 30 мин. при полном погружении. Сильно загрязненную посуду замачивают более продолжительное время, В этом же растворе посуду моют с помощью ерша. При мойке посуды горчицей ершевание проводят, горячей водой. Ополаскивание стеклопосуды проводят водопроводной и очищенной водой. Аптечную посуду прополаскивают водопроводной водой 7 раз, затем очищенной – 1 раз. При обработке посуды горчицей водопроводной водой достаточно ополоснуть 5 раз. Стеклопосуду, предназначенную для изготовления стерильных растворов, ополаскивают водопроводной водой 5 раз, очищенной – 3 раза. Чистую посуду сушат и хранят в закрытых шкафах. Флаконы, предназначенные для инъекционных растворов и глазных капель, стерилизуют. Режим стерилизации: горячим воздухомпри 180°С 60 минут или насыщенным паром под давлением при 120°С – 45 минут (приказ МЗ РФ №309 от 21.10.1997 прил. 10.).
Аптечную посуду после соответствующей обработки используют по назначению или укупоривают и хранят в плотно закрывающихся шкафах. Срок хранения стерильной посуды, используемой для приготовления и фасовки лекарственных средств в асептических условиях, не более 24 часов.
Обработка укупорочных средств. Новые резиновые пробки моют вручную в горячем 0,5% растворе моющих средств типа «Лотос», «Астра» в течение 3 минут, промывают 5 раз горячей водопроводной водой, каждый раз заменяя ее свежей и один раз - очищенной водой: кипятят в 1%
29
растворе натрия гидрокарбоната в течение 30 минут, промывают 1 раз водопроводной водой и 2 раза – очищенной. Затем помещают в стеклянные или эмалированные емкости, заливают очищенной водой, закрывают и выдерживают в паровом стерилизаторе при 120°С в течение 60 минут. Воду после этого сливают и пробки еще раз промывают очищенной водой. После обработки пробки стерилизуют в биксах в паровом стерилизаторе при 120°С в течение 45 минут. Стерильные пробки хранят в закрытых биксах не более 3-х суток. После вскрытия биксов пробки должны быть использованы в течение 24 часов. Алюминиевые колпачки после просмотра и отбраковки выдерживают 15 минут в 1 – 2% растворе моющего средства, подогретого до 70 – 80°С. Затем раствор сливают и колпачки промывают проточной водопроводной водой, затем водой очищенной. Чистые колпачки помещают в биксы и сушат в воздушном стерилизаторе при температуре 50 - 60°С.
Новые пластмассовые навинчиваемые пробки несколько раз промывают водопроводной водой (50 – 60°С), а загрязненные - с применением моющих средств, затем сушат в воздушном стерилизаторе при 50 – 60°С. Высушенные пробки хранят в закрытых коробках (приказ МЗ РФ №309 от 21.10.1997 прил.9.).
7.ТЕХНОЛОГИЯ РАСТВОРОВ ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ
ИКОНТРОЛЬ ИХ КАЧЕСТВА
Растворы для инъекций готовят в соответствии с требованиями ГФ, приказов МЗ, инструкций, НД.
Технологический процесс приготовления растворов для инъекций состоит из следующих стадий:
1.Подготовительные работы.
2.Приготовление раствора (стабилизация, изотонирование при
необходимости).
3.Фильтрование и фасовка раствора.
4.Стерилизация раствора.
5.Контроль готовой продукции.
6.Оформление.
Подготовительные работы (подготовка персонала, подготовка асептического блока, организация работы в асептических условиях; подготовка посуды и вспомогательных материалов; подготовка растворителей и препаратов) приведены в приказе № 309 от 21.10.97. Рассмотрим стадии непосредственного приготовления растворов для инъекций.
Приготовление раствора. Приготовление растворов для инъекций может производиться только в аптеках, имеющих на это разрешение – лицензию, выдаваемую уполномоченным на то органом.
Не разрешается готовить растворы для инъекций при отсутствии методик их полного химического анализа, режима стерилиза-
30
ции, данных о химической совместимости входящих ингредиентов и технологии изготовления.
Персональная ответственность за организацию работы асептических блоков и приготовление растворов для инъекций возлагается на заведующих аптеками. Они обязаны проводить ежеквартально инструктаж и проверку знаний работников асептических блоков по правилам приготовления растворов для инъекций, а также при приеме или переводе их на работу в асептический блок. Лица, не владеющие технологией изготовления растворов для инъекций, к работе в асептическом блоке не допускаются. В связи с весьма ответственным способом применения и большой опасностью ошибок, которые могут быть допущены во время работы, приготовление инъекционных растворов нуждается в строгой регламентации и неукоснительном соблюдении технологии. Не допускается
одновременное приготовление нескольких инъекционных растворов, включающих различные ингредиенты или одни и те же, но в разных концентрациях. На рабочем месте во время приготовления инъекционных растворов не должны быть штангласы с лекарственными веществами, которые не имеют отношения к этим растворам.
Приготовление инъекционных растворов производится массообъѐмным методом, при котором лекарственное вещество берется по массе, а растворитель – до получения определенного объема раствора. Необходимость приготовления растворов в массо-объѐмной концентрации объясняется тем, что при введении с помощью шприца лекарственный препарат дозируется по объѐму.
Технологическая стадия «Приготовление раствора» включает три технологические операции: подготовка сырья (проведение расчетов, отвешивание веществ и отмеривание растворителя), непосредственно приготовление раствора (растворение веществ, если необходимо – добавление стабилизатора, получение нужного объѐма) и первичный анализ.
Взятое по массе лекарственное вещество помещают в стерильную мерную колбу, растворяют в небольшом количестве растворителя, а затем доводят до определенного объѐма. При отсутствии мерной посуды количество растворителя, необходимое для приготовления раствора, определяют расчетным способом, пользуясь величиной плотности раствора данной концентрации или коэффициентом увеличения объѐма. Объѐм, занимаемый стабилизаторами, входит в общий объем раствора, поэтому они добавляются одновременно с лекарственными веществами.
При укрупненном приготовлении растворов для инъекций требуются емкости вместимостью от 10 л и более. В крупных межбольничных и больничных хозрасчетных аптеках растворение лекарственных препаратов производится в стеклянных 20 – литровых реакторах оборудованных электроподогревом и электромешалками. В средних по мощности производства межбольничных аптеках процесс перемешивания жидкости механизирован с помощью мешалок различного типа.
Немедленно после приготовления раствора проводят опросный кон-
троль. Далее приготовленный раствор для инъекций подвергают полному
31
первичному химическому контролю, который заключается в определении подлинности (качественный анализ) и количественного содержания (количественный анализ) действующих веществ и стабилизатора. Результаты полного химического контроля растворов для инъекций регистрируются в журнале по установленной форме. В случае удовлетворительного результата приступают к фильтрованию и фасовке.
Фильтрование и фасовка растворов для инъекций . Одним из требований, предъявляемых к лекарственным формам для инъекций, является отсутствие механических включений. Инъекционные растворы не должны содержать видимых невооруженным глазом частиц, то есть частиц размером 10 мкм и более. Однако представляется целесообразным довести эффективность фильтров до 5 мкм, то есть инъекционные растворы не должны содержать частицы размером больше диаметра форменных элементов крови (5 – 9 мкм). Haличие взвешенных частиц недо-
пустимо, так как при внутрисосудистом введении возможна эмболия.
Освобождение инъекционных растворов от механических примесей осуществляется путем фильтрования. Степень очистки дисперсных систем наряду с другими факторами обусловливается способностью взвешенных частиц «прилипать» к фильтрующему слою. При этом частицы задерживаются в том случае, если силы их адгезии к фильтрующему материалу больше сил отрыва, возникающих при гидродинамическом воздействии потока. В аптечной практике наиболее распространены два способа фильтрования: самотеком и с помощью вакуума.
Основной метод фильтрования растворов для инъекций при крупносерийном приготовлении в аптеках - вакуумный. Метод заключается в том, что в приемном сосуде создается разрежение. Под воздействием разности давления жидкость, проходя через фильтры, заполняет приемный сосуд. Для создания разрежения применяют вакуумные насосы различных типов, например, отсасыватель хирургический или компрессор- но-вакуумные аппараты. Чистота растворов во многом зависит от выбора фильтра. Поэтому выбор оптимального фильтра – ответственный момент в технологии инъекционных растворов. Для фильтрования инъекционных растворов используют беззольные фильтры из фильтровальной бумаги марки ФО (вида М – медленнофильтрующая), задерживающей мелкодисперсные осадки. Беззольные фильтры других марок непригодны для фильтрования инъекционных растворов. Необеззоленная фильтровальная бумага содержит соли кальция, железа, магния и при фильтровании через такую бумагу происходит изменение свойств некоторых растворов. Широко применяются стеклянные фильтры № 3 и № 4.
Современным способом очистки инъекционных растворов является мембранная микрофильтрация – процесс мембранного разделения микровзвесей под давлением, позволяющий получить растворы, свободные от механических частиц (размером 0,02 мкм), видимых и невидимых при визуальном контроле, включая микроорганизмы. Так для фильтрования под вакуумом или давлением инъекционных растворов предложен полипропилен. Используется он в виде пластин в различных фильтрах диско-