Материал: steriles
37
торов. Такой комплекс может быть представлен сочетанием различного типа стабилизаторов: несколькими прямыми антиоксидантами; прямым и косвенным антиоксидантами; антиоксидантом и веществом, обеспечивающим рН среды; антиоксидантом и консервантом (антимикробная стабилизация).
Таким образом, для стабилизации окисляющихся соединений необходимо создать оптимальные значения рН растворов, исключить влияние кислорода на лекарственные вещества, катализаторов в процессе приготовления, стерилизации и хранения лекарственного препарата.
9. ЧАСТНАЯ ТЕХНОЛОГИЯ РАСТВОРОВ ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ Растворы глюкозы. Промышленностью выпускаются растворы
- глюкозы для инъекций в концентрации 5 %, 10%, 25% и 40%. Вместе с тем, инъекционные растворы глюкозы в значительных количествах готовятся в аптеках. Растворы глюкозы сравнительно нестойки при длительном хранении. Основным фактором, определяющим устойчивость глюкозы в растворе, является рН среды. В щелочной среде происходит ее окисление, карамелизация и полимеризация. При этом наблюдается пожелтение, а иногда побурение раствора.
ГФ X предписывает стабилизировать растворы глюкозы смесью натрия хлорида 0,26 г на 1 л раствора и 0,1М раствора кислоты хлористоводородной до рН = 3,0 – 4,0. В условиях аптеки для удобства работы этот раствор (известный под названием стабилизатор Вейбеля) приготавливают заранее по прописи:
Натрия хлорида |
5,2 г |
Кислоты хлористоводородной разбавленной (8,3 %) |
4,4 мл |
Воды для инъекций до |
1л |
При приготовлении растворов глюкозы (независимо от ее концентрации) стабилизатора Вейбеля добавляют 5 % от объема раствора.
Большое значение для стабильности изготавливаемых растворов имеет качество самой глюкозы, которая может содержать кристаллизационную воду. В соответствии с ФС 42-2419 – 86 производится глюкоза безводная, содержащая 0 ,5 % воды (вместо 10%) Она отличается растворимостью, прозрачностью и цветом раствора. При использовании глюкозы водной ее берут больше, чем указано в рецепте.
Расчет производят по формуле:
х а 100 , 100 b
где х – необходимое количество глюкозы; а – количество глюкозы безводной, указанное в рецепте;
b процентное содержание воды в глюкозе по данным анализа. Ввиду того, что глюкоза – хорошая среда для развития микроор-
ганизмов, полученный раствор стерилизуют немедленно после приготовления при 120°С в течение 8 минут. После стерилизации проводят вторичный контроль качества раствора и оформляют к отпуску. Срок хранения раствора 30 суток.
38
Растворы натрия гидрокарбоната. Растворы натрия гидрокарбоната в концентрации 3, 4, 5 и 7 % применяются для капельного внутривенного введения при гемолизе крови, ацидозах, для реанимации (при клинической смерти), для регулирования солевого равновесия.
При использовании натрия гидрокарбоната «годен для инъекций» не всегда удается получить прозрачные и устойчивые растворы, поэтому применяют натрия гидрокарбонат «х.ч.» или «ч.д.а.». Ввиду потенциальной нестабильности натрия гидрокарбоната его растворяют при возможно более низкой температуре (15 – 20°С), избегая сильного взбалтывания раствора. Проводят первичный химический анализ, фильтруют, укупоривают и проверяют на отсутствие механических примесей. При положительном анализе флакон, укупоренный резиновой пробкой, закрывают металлическим колпачком и обкатывают. Во избежание разрыва флаконов при стерилизации их заполняют раствором не более чем на 80 % объема. Раствор стерилизуют при 120ºС 8 минут.
Во время стерилизации натрия гидрокарбонат подвергается гидролизу. При этом выделяется углерода диоксид и образуется натрия карбонат: 2NaHCO3
Na2CO3 + Н2О + CO2
При охлаждении идет обратный процесс, углекислота растворяется и образуется натрия гидрокарбонат. Поэтому для достижения равновесия в системе, простерилизованные растворы можно использовать только после их полного охлаждения, не ранее чем через 2 часа, перевернув их несколько раз с целью перемешивания и растворения углекислоты, находящейся над раствором. После стерилизации проводят вторичный контроль качества раствора и оформляют к отпуску. Полученный раствор должен быть бесцветным и прозрачным, рН 8,9 – 9,1. При внутриаптечной заготовке срок хранения раствора при комнатной температуре 30 суток. Прозрачные растворы с концентрацией натрия гидрокарбоната 7
– 8,4 % можно получить при стабилизации трилоном Б с последующей микрофильтрацией через мембранные фильтры «Владипор» типа МФА-А №1 или № 2 с предфильтром из фильтровальной бумаги.
10. ИЗОТОНИЧЕСКИЕ РАСТВОРЫ
Изотоническими обычно называют растворы с осмотическим давлением, равным осмотическому давлению физиологических жидкостей организма (крови, плазмы, лимфы, спинномозговой, слезной жидкости). Это давление поддерживается организмом на постоянном уровне и составляет 0,74 МПа (7,4 атм.) при температуре 37°С. Изотонический раствор при контакте с живыми клетками, например, эритроцитами, не должен влиять на содержание воды в них и вызывать каких-либо других изменений. Растворы с меньшим осмотическим давлением называют гипотоническими, а с большим – гипертоническими. При инъекционном введении гипо - или гипертонических растворов в месте введения ощущается боль, возможно также раздражение и повреждение тканей. Так, при подкожном введении слабая боль в случае растворов натрия хлорида появляется при 0,45%-ной,
39
а глюкозы – 2,75%-ной концентрации (нижняя граница боли). При введении значительного количества гипотонического раствора в кровяное русло, вода вследствие осмоса проникает через полупроницаемую мембрану внутрь эритроцитов, что приводит к увеличению их объема и повышению внутреннего давления, затем они лопаются (гемолиз эритроцитов). При введении в кровяное русло большого объема гипертонического раствора, жидкость из эритроцитов переходит в окружающий раствор, следствием чего является их сморщивание (плазмолиз эритроцитов). Гемолиз и плазмолиз эритроцитов нарушают функцию крови, что может привести к тяже-
лым последствиям. В отдельных случаях гипертонические растворы намеренно используют в медицине: гипертонический раствор натрия хлорида (10%) применяют для промывания гнойных ран, а гипертонические растворы глюкозы и других веществ иногда вводят в кровяное русло (медленно!) с целью вызвать отток жидкости из тканей при их отеках.
Чтобы избежать указанных нежелательных явлений, растворы для инъекций, в особенности, вводимые внутрисосудисто, необходимо изотонировать, т.е. доводить их осмотическое давление до осмотического давления физиологических жидкостей организма. В связи с этим в технологии лекарств, особенно растворов для инъекций и глазных капель, приходится решать следующие задачи, связанные с изотонированием:
1)определение, является ли раствор с известной концентрацией веществ изотоническим, гипоили гипертоническим, т.е. вычисление его осмотического давления;
2)расчет изотонической концентрации раствора лекарственного вещества;
3)расчет количества вещества, необходимого для приготовления заданного объема изотонического раствора;
4)расчет объема раствора, который изотонируется определенным количеством лекарственного вещества;
5)расчет количества дополнительного вещества (натрия хлорида, натрия сульфата, натрия нитрата и др.), которое необходимо добавить
к одно - или многокомпонентному раствору лекарственных веществ, чтобы он стал изотоническим.
Указанные расчеты могут быть проведены с применением: закона ВантГоффа; закона Рауля с использованием значения депрессии температуры замерзания раствора; применением изотонического эквивалента лекарственного вещества по натрия хлориду; графического метода с применением номограмм.
10.1. Расчеты с применением закона Вант-Гоффа
Осмотическое давление (π, атм.) разбавленных растворов подчиняется закону Менделеева – Клапейрона, установленному для давления газов. Оно
может быть вычислено по уравнению: |
|
n |
R |
T i, |
|
|||
|
|
|
||||||
V |
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|||
где n – число молей растворенного вещества (для которого мембрана |
||||||||
является непроницаемой); V – объем |
раствора, л; |
|
n |
концентрация, |
||||
|
|
|
||||||
V |
||||||||
|
|
|
|
|
||||
моль/л; R – постоянная, численное значение которой такое же, как и для
40
газов – 0,082 (л атм.) / (град моль); Т – абсолютная температура, К,i – изотонический коэффициент Вант-Гоффа.
Коэффициент Вант-Гоффа равен отношению суммарного числа молей недиссоциированного электролита и ионов к стехиометрическому числу молей электролита в воде.
Величина изотонического коэффициента выражается уравнением: i=l+a (n – 1),
где а – степень электролитической диссоциации; n – число ионов, на которое диссоциирует 1 молекула вещества.
Для неэлектролитов, например глюкозы, i=1. Для электролитов величина i зависит от природы вещества, степени электролитической диссоциации и количества образующихся ионов. С уменьшением концентрации a 1, а i n. Уравнение может быть представлено в виде, удобном для расчета осмотического давления (л, атм.) раствора, концентрация которого выражена в массо-объемных процентах.
Так как в n= m/М (где m – количество вещества (г), растворенного в V л раствора; М – молекулярная масса), то:
m R |
T i |
, |
|
V |
M |
||
|
Если выразить концентрацию вещества в массо-объѐмных процентах, для чего заменить m/V г/л на равное а/0,1 г/л, где а – количество (г) вещества, содержащего в 0,1 л раствора и подставить в уравнение численные значения (0,082) и Т (3100 К, температура человеческого тела), то
a 0,082 310i |
254,2 |
ai |
, |
|
0,1 M |
M |
|||
|
|
Из представленного уравнения следует, что m/V = π M / RTi.
Если принять π = 7,4 атм. (осмотическое давление крови), V = 1 л, T = 3100 К и подставить значение R – 0,082, то получим уравнение для расчета изотонической концентрации вещества:
c |
m |
|
7,4 |
M |
0,29 |
M |
г / л. |
|
V |
0,082 |
310i |
i |
|||||
|
|
|
||||||
Следовательно, для получения 1 л изотонического раствора неэлектролита (i = l) при 37°С требуется 0,29 М (г) вещества. В случае электролита эта величина делится на соответствующее значение изотонического коэффициента Вант-Гоффа (i).
Для получения V (мл) изотонического раствора
m 0,29MV г. 1000i
Объем V (мл), который может быть изотонирован прописанным количеством вещества m (г), рассчитывается по уравнению:
V1000mi ,
0,29 M
Пример 1. Рассчитать изотоническую концентрацию раствора глюкозы (безводной). М. м.= 180,17; i= 1.
41
По уравнению находим m = 0,29 180,2 = 52,26 г/л. Изотоническая концентрация безводной глюкозы составляет 5,2%.
Пример 2. Рассчитать количество калия хлорида, необходимое для получения 250 мл изотонического раствора. М. м. (КС1) = 74,56;
i = 1,86.
По уравнению находим:
m |
0,29 |
74,56 |
250 |
2,91г. |
||
|
|
|
|
|
||
1,85 |
1000 |
|
||||
|
|
|
||||
Пример 3. Рассчитать осмотическое давление 10%-ного раствора безводной глюкозы при 37 °С. По уравнению
254,2180,1710,0 1 14,11 атм.
Расчет количества дополнительного вещества для изотонирования m (г) по закону Вант-Гоффа проводится с использованием уравнения:
m |
0,29 M V |
(V1 V2 V3 |
...) |
, |
|
1000i |
|
||
|
|
|
|
где М – молекулярная масса добавляемого вещества; i – его изотонический коэффициент Вант-Гоффа; V – общий объем раствора, (мл); V1, V2, V3 – объемы, изотонируемые каждым из лекарственных веществ прописи, находимые по уравнению (7), мл.
Пример. Рассчитать количество натрия хлорида, необходимое для изотонирования 20 мл раствора, содержащего 0,2 г морфина гидрохлорида.
М. м. морфина гидрохлорида 375,85. Изотонический коэффициент Вант-Гоффа для морфина гидрохлорида равен 1,72.
Рассчитываем объем, изотонируемый 0,2 морфина гидрохлорида:
V |
1000 |
0,2 |
1,72 |
3,16мл. |
||
|
|
|
|
|
||
0,29 |
375,85 |
|
||||
|
|
|
||||
Далее находим объем, который необходимо изотонировать натрия хлоридом: V = 20,0 – 3,16= 16,84 мл.,затем находим количество натрия хлорида для изотонирования 16,84 мл раствора:
m |
0,29 |
58,6 |
16,84 |
0,15г. |
||
|
|
|
|
|
||
1,86 |
1000 |
|
||||
|
|
|
||||
10.2. Расчеты с применением закона Рауля
Согласно закону Рауля, понижение температуры раствора недиссоциированного вещества (например, глюкозы в воде), по сравнению с чистым растворителем (вода) пропорционально молярной концентрации растворенного вещества и не зависит от его химической природы.
Изотонические растворы различных веществ, т. е. растворы, имеющие одинаковое осмотическое давление, замерзают при одинаковой температуре. Следовательно, если приготовленный раствор, какого либо вещества замерзает при той же температуре, что и сыворотка крови, то есть он имеет, то же понижение температуры замерзания по сравнению с водой (депрессию), то он изотоничен сыворотке крови. Депрессия (понижение) температуры замерзания 1%-ного раствора лекарственного вещества (∆t)