32
вой конструкции, разных пресс-фильтрах в фильтродержателях типа «Миллипор».
Инъекционные растворы фильтруют через 5 – 7 слоев простерилизованного полипропилена, все другие – через трехслойный фильтр. Пластины из полипропилена могут быть также использованы в качестве предфильтров при мембранной фильтрации. Возможно повторное использование фильтров из полипропилена. Фильтры из полипропилена позволяют получить чистые растворы при высокой производительности процесса фильтрации (для пятислойного фильтра) в среднем 2 – 5 л/ч на 1 см2 фильтрующей поверхности. Перспективно также применение пористых фильтрующих элементов из прессованных титановых порошков для тонкой очистки инъекционных растворов.
Фильтрование растворов сочетают с одновременным их разливом, в подготовленные стерильные флаконы. Отклонение от объема, указанного на этикетке (номинального), допускается в пределах ± 10 % для флаконов вместимостью до 50 мл, ± 5 % – для посуды вместимостью свыше 50 мл.
Для у п а к о в к и и н ъ е к ц и о н н ы х л е к а р с т в е н н ых ф о р м
используется два вида тары: ампулы и флаконы из стекла, полиэтилена или другого материала, который не изменяет свойств лекарственных веществ. Ампулы – более совершенная форма упаковки, так как позволяют сохранять стерильность лекарственного препарата вплоть до момента его применения. Это заводская форма упаковки.
Из аптек лечебных учреждений в отделение больницы принят отпуск стерильных растворов в широкогорлых стандартных (могут быть градуированные) флаконах разной емкости со стандартной каучуковой пробкой, закрепляемой обжатым алюминиевым колпачком (подобно флаконам с антибиотиками). Для закатки алюминиевых колпачков, а также их снятия предложены различные приспособления.
Профильтрованные растворы для инъекций после разлива их во флаконы проверяют визуально на отсутствие механических включений.
Для визуального контроля чистоты применяется устройство УК-2.
Растворы просматриваются невооруженным глазом. Расстояние глаз контролирующего должно быть в пределах 25 см от флакона. Контролирующий должен иметь остроту зрения 1 (компенсируется очками). В стерильных растворах для инъекций не должно обнаруживаться видимых механических загрязнений. При обнаружении механических включений растворы повторно фильтруют, вновь просматривают, укупоривают (проверяют герметичность), маркируют и стерилизуют. Флаконы с растворами для инъекций маркируются путем надписи или штамповки на крышке, использования металлических жетонов или др у- гими методами.
Стерилизация растворов для инъекций должна осуществ-
ляться не позднее трех часов от начала приготовления под контролем специально выделенного специалиста.
33
Контроль готовой продукции. После стерилизации прово-
дят, в т о р и ч н ы й контроль на отсутствие механических включений, качественный и количественный анализ. Для анализа отбирают один флакон раствора от каждой серии (за одну серию раствора считают продукцию, полученную в одной емкости от одной загрузки лекарственного вещества). Одновременно проводится проверка качества укупорки флаконов (алюминиевый колпачок не должен прокручиваться при повороте вручную) и объем наполнения флаконов (±5 %). Контроль растворов для инъекций на стерильность и пирогенные вещества осуществляется в соответствии с требованиями действующих инструкций и НД.
Таким образом, контроль качества растворов для инъекций должен охватывать все стадии их приготовления. Результаты по-
стадийного контроля приготовления растворов для инъекций регистрируются в специальном журнале по установленной форме (пр. МЗ РФ№214 от 16.07.97г. прил. 5).
Оформление растворов для инъекций. Растворы для инъек-
ций для амбулаторных больных оформляются основной этикеткой синего цвета «Для инъекций» (на ней должны быть указаны номер аптеки, состав, способ применения, дата приготовления, номер рецепта), дополнительной этикеткой «Стерильно» и, если необходимо, предупредительными этикетками об условиях хранения («Хранить в прохладном и защищенном от света месте», «Беречь от детей» и т. д.). На флаконе с растворами, приготовленными в асептических условиях без стерилизации, наклеивается дополнительная этикетка «Приготовлено асептически».
Лекарственные формы для лечебно-профилактических учреждений оформляются этикеткой, на которой должны быть следующие обозначения: номер аптеки и номер больницы, отделение, дата приготовления, срок годности, приготовил, проверил, отпустил, номер анализа, способ применения, состав лекарственной формы (указывается на латинском языке).
8. СТАБИЛИЗАЦИЯ РАСТВОРОВ ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ
Под стабильностью препаратов подразумевают их способность сохранять физико-химические свойства и фармакологическую активность, предусмотренные требованиями фармакопеи или НД, в течение определенного срока хранения.
Изучение вопросов стабилизации инъекционных растворов является важной технологической задачей, так как около 90% лекарственных веществ требуют применения стабилизаторов или особых условий приготовления. Это объясняется тем, что растворы лекарственных веществ при термической стерилизации претерпевают различные изменения. Причиной их могут быть реакции гидролиза, окисления-восстановления, декарбоксилирования, полимеризации, фотохимической деструкции и др.
Окисление веществ. Окислению подвергаются лекарственные вещества различного химического строения: производные ароматических фенолов и аминов, фенотиазина, многие соли алкалоидов, соли азотистых ос-
34
нований, витамины и другие вещества. В процессе окисления образуются фармакологически неактивные вещества или ядовитые продукты. Скорость окислительных процессов зависит от многих факторов: концентрации кислорода, температуры, рН среды, наличия катализаторов, агрегатного состояния. В процессе окисления чаще всего может происходить изменение цвета растворов. Например, производные фенотиазина (аминазин, дипразин и др.) в растворах легко окисляются кислородом воздуха с образованием продуктов окисления темнокрасного цвета. Растворы глюкозы при стерилизации в посуде из щелочного стекла окисляются, карамелизуются и приобретают желтую, а иногда бурую окраску. В процессе приготовления и хранения препараты алкалоидов (морфин, апоморфин, омнопон и др.), особенно в щелочной среде, подвергаются окислению с образованием неактивных или ядовитых веществ, что сопровождается изменением окраски растворов. Морфин, окисляясь, переходит в ядовитый оксидиморфин, апоморфин окисляется с образованием ядовитых продуктов зеленого цвета. Среди окисляющихся веществ значительное место занимают витамины: кислота аскорбиновая и ее натриевая соль легко окисляются с образованием неактивной 2,3 – дикетогулоновой кислоты. Этот процесс значительно ускоряется в щелочной среде, особенно в присутствии катализаторов – следов ионов металлов, при этом растворы приобретают желтую окраску. Витамин В1 под влиянием кислорода воздуха, повышенной температуры, солнечного света, катализаторов, легко окисляется и приобретает желтый цвет.
Гидролиз. Многие лекарственные вещества подвергаются гидролитическому расщеплению на менее активные, неактивные или ядовитые компоненты. Гидролизу подвергаются алкалоиды, гликозиды, витамины и другие соединения. Скорость гидролиза зависит от температуры, присутствия катализаторов, природы растворителя. Важный фактор при гидролитическом расщеплении веществ рН среды. Известно, что гидролизу легко подвергаются соли слабых оснований и сильных кислот, а также соли слабых кислот и сильных оснований. Неактивные и даже ядовитые продукты образуются в процессе гидролиза дикаина, новокаинамида, новокаина, атропина сульфата, скополамина гидробромида и других веществ.
Изомеризация. Среди лекарственных веществ имеется много соединений, обладающих оптической активностью (атропин, адреналин, алкалоиды спорыньи и др.). Лекарственную ценность представляют определенные изомеры, например, эрготамин, существует в двух изомерных формах, при этом левовращающая форма – физиологически активное соединение, а правовращающая – малоактивное вещество. Изомеризация зависит от химической природы соединения, функциональной группы, направленной к асимметрическому атому углерода, от оптической активности вещества, температуры, света, ионов металлов, рН среды и других факторов.
Влияние микрофлоры. В процессе приготовления лекарств в растворы могут попадать различные микроорганизмы, которые способны выделять продукты жизнедеятельности (токсины, ферменты), вызывающие из-
35
менения в лекарственных препаратах окислительного, гидролитического и другого характера, а также оказывать вредное влияние на организм.
Для повышения устойчивости инъекционных лекарственных форм используют стабилизацию физическими, химическими и комплексными методами.
Стабилизация физическими методами:
–кипячение воды с последующим быстрым ее охлаждением;
–насыщение воды для инъекций углерода диоксидом или инертными газами;
–перекристаллизация исходных веществ;
–обработка растворов адсорбентами.
В условиях аптек наиболее распространен м е т о д кипячения воды с последующим б ы с т р ы м ее охлаждением. При этом содержание свободного кислорода в воде уменьшается с 9 до 1,4 мг в 1 л, что существенно снижает интенсивность окислительно-восстановительных процессов в растворах, обеспечивая их устойчивость.
Кипячением воды с последующим быстрым охлаждением достигают также снижение содержания в ней углерода диоксида. Это очень важно для растворов препаратов, которые разлагаются в присутствии углерода диоксида, нередко с образованием осадков. По этой причине на свежепрокипяченной воде для инъекций готовятся растворы эуфиллина 12 %, гексенала и др.
М е т о д н а с ы щ е н и я в о д ы д л я и н ъ е к ц и й у г л е р о д а д и - о к с и д о м или инертными г а з а м и более эффективен, чем кипячение, так как вода, насыщенная этими газами, содержит меньше кислорода по сравнению с прокипяченной (0,18 мг в 1 л). Углерода диоксид выделяется при взаимодействии кислоты хлористоводородной 25 % с натрия гидрокарбонатом. Для насыщения 1 л воды требуется 55 мл кислоты хлористоводородной и 33,4 г натрия гидрокарбоната.
Метод п е р е к р и с т а л л и з а ц и и и с х о д н ы х в е щ е с т в применяется для удаления содержащихся в них примесей. Его целесообразно использовать для очистки гексаметилентетрамина, если препарат не отвечает требованию «годен для инъекций», то есть содержит примеси аминов, солей аммония и параформ.
Примеси, содержащиеся в лекарственных препаратах, могут быть удалены и методом адсорбции их из растворов лекарственных веществ. Адсорбентом служит уголь, активированный марки А. Он выполняет роль адсорбента не только для низкомолекулярных химических примесей (кальция оксалата, например, в кальция лактате), но и для высокомолекулярных соединений, в частности, для пирогенных веществ, представляющих собой смеси полилипопротеидов и липополисахаридов.
Для депирогенизации растворов глюкозы, а также очистки других растворов нельзя использовать карболен, таблетки которого получают методом влажного гранулирования с помощью крахмального клейстера.
Стабилизация химическими методами осуществляется добавлением в растворы химических веществ (стабилизаторов или антиоксидантов);
36
подбором соответствующих систем растворителей; введением веществ, обеспечивающих значения рН среды, при которых препарат максимально устойчив; переводом нерастворимого активного вещества в растворимые соли или комплексные соединения и др.
Стабилизаторы – вещества, повышающие химическую устойчивость лекарственных веществ в растворах для инъекций.
Вещества, применяющиеся в качестве стабилизаторов, должны отвечать следующим требованиям: быть безопасными для больного, как в чистом виде, так и в составе с компонентами лекарственного препарата; разрешены фармакологическим комитетом к применению в медицинской практике; должны выполнять функциональное назначение – обеспечивать стойкость лекарственного средства. Выбор стабилизатора зависит от природы вещества и характера химического процесса, происходящего в растворе. Применяемые стабилизаторы можно условно разделить на две группы:
•Вещества, препятствующие гидролизу солей и омылению сложных эфиров.
•Антиокислители (антиоксиданты) – вещества, препятствующие окислению.
Количество добавляемого стабилизатора указывается в НД, а также действующих приказах МЗ РФ и инструкциях.
Механизм действия стабилизаторов сводится к улучшению растворимости лекарственных веществ (солюбилизация), созданию определенного значения рН среды, предупреждению окислительно-восстановительных процессов. Растворимость лекарственных веществ улучшается добавлением в раствор гидротропных сорастворителей, комплексообразователей (цитраты и др.), или собственно солюбилизаторов (маннит, сорбит, карбоновые кислоты и др.).
Косвенные антиоксиданты являются комплексообразователями. К ним относятся: многоосновные карбоновые кислоты, оксикислоты (лимонная, салициловая, виннокаменная и др.), динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (трилон Б) и кальциевая соль трилона Б (тетацин), унитиол, а также аминокислоты, тиомочевина и др.
Для стабилизации легкоокисляющихся веществ предложено использовать высокомолекулярные вещества (полиглюкин, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль и др.), в среде которых замедляется окисление и другие реакции. Объясняется это, возможно, проникновением низкомолекулярных веществ внутрь молекул высокополимера, что обусловливает уменьшение их реакционной способности.
Окисление лекарственных веществ может быть уменьшено также за счет устранения сенсибилизирующего действия света, температуры. Иногда растворы некоторых лекарственных веществ (например, фенотиазина) готовят при красном свете. Некоторые растворы хранят в упаковке из светозащитного стекла.
Стабилизация комплексным методом. Стабилизация растворов для инъекций иногда осуществляется введением нескольких стабилиза-