СОДЕРЖАНИЕ
БИОЛОГИЧЕСКИЕ ПОСЛЕДСТВИЯ АКТИВАЦИИ СИСТЕМЫ КОМПЛЕМЕНТА
ОСНОВНЫЕ СВЕДЕНИЯ О СТРУКТУРЕ И ФУНКЦИИ СПЕЦИФИЧЕСКОГО (АДАПТИВНОГО) ИММУНИТЕТА
ОПУХОЛЬНЕКРОТИЗИРУЮЩИЕ ФАКТОРЫ
КРАТКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НАИБОЛЕЕ ВАЖНЫХ ХЕМОКИНОВ
МОЛЕКУЛЫ КЛЕТОЧНОЙ АДГЕЗИИ (АДГЕЗИВНЫЕ МОЛЕКУЛЫ)
МИГРАЦИЯ ЛИМФОЦИТОВ ПРИ РАЗВИТИИ ИММУННОГО ОТВЕТА В ОБЛАСТИ СЛИЗИСТЫХ ОБОЛОЧЕК
В собственной пластинке слизистой оболочки помимо плазматических клеток и Т-лимфоцитов обнаружены также В-лимфоциты, ЕК-клетки, тканевые базофилы и макрофаги. Количество Т-клеток в 4 раза больше, чем В-клеток. Среди Т-клеток lamina propria, в противоположность интраэпителиальным, 80% имеют фенотип Т-хелперов (CD4) и только 20% фенотип Т-киллеров (CD8). Следует отметить, что роли интраэпителиальных Т-лимфоцитов, несущих гамма-, дельта- Т-клеточный распознающий рецептор, как "сторожевых" клеток, расположенных на территории слизистых оболочек, сегодня уделяется большое внимание. Кроме интраэпителиальных гамма-, дельта-Т-лимфоцитов CD8+ в слизистых оболочках имеются также интраэпителиальные В-лимфоциты, но они располагаются, в основном, в пределах тех участков, где больше всего присутствуют М-клетки.
Лимфоциты, расположенные в собственной пластинке слизистых оболочек, по функциональным особенностям сходны с лимфоцитамипериферической крови. 1. И те, и другие выполняют как стимулирующую, так и супрессивную функцию при синтезе иммуноглобулинов. 2. Лимфоциты и той, и другой локализации, могут реализовывать цитотоксическую активность. 3. На поверхности лимфоцитов, расположенных в lamina propria и в периферической крови, имеются одинаковые структуры и почти в тех же пропорциях. Так, соотношение CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов для клеток обоих типов составляет 2:1. Однако, нельзя сказать, что это одни и те же клетки, поскольку лимфоциты периферической крови имеют несколько фенотипических поверхностных признаков, отличающих их от лимфоцитов lamina propria. Например, функциональное отличие Т-лимфоцитов-хелперов lamina propria и Т-лимфоцитов-хелперов периферической крови состоит в том, что только первые могут оказывать помощь В-лимфоцитам слизистых оболочек в их продукции секреторного IgA; Т-лимфоциты-хелперы периферической крови такой способностью не обладают.
Слизистая оболочка кишок в норме содержит активированные макрофаги, которые отличаются от моноцитов сыворотки крови, прежде всего тем, что находятся в состоянии высокой степени активации фагоцитоза и киллинговой способности. До сих пор не установлено, отчего это происходит: от большого количества инфекционных агентов в кишках либо от лимфокинов, вырабатываемых лимфоидной популяцией в пределах lamina propria. Действительно, присутствие микроорганизмов и их продуктов может усиливать высвобождение лимфокинов лимфоидными клетками слизистой оболочки. Важнейшими функциями макрофагов lamina propria является презентация антигеном. Таким образом, высвобождение гранул из тканевых базофилов ассоциируется с аллергическими заболеваниями или
с наличием в организме паразитов.
К числу важнейших клеточных элементов слизистых оболочек относятся естественные киллеры (ЕК-клетки), которые обеспечивают противовирусную защиту.
Процессинг антигена в GALT. В стимуляции иммунного ответа слизистых оболочек принимают участие микробные антигены, находящиеся в просвете желудка и кишок, поглощаются специализированными поверхностными эпителиальными клетками (М-клетками), покрывающими единичные (солитарные) и сгруппированные лимфоидные фолликулы. Как уже упоминалось, М-клетки формируют тонкий мембранный барьер, отделяющий слизистую оболочку от просвета кишок. При изучении безмикробных животных оказалось, что у них количество М-клеток на поверхности лимфоидной ткани кишечника было сравнительно небольшим. Вместе с тем, после восстановления кишечной флоры у таких животных наблюдалось увеличение как лимфоидных фолликулов, так и специализированных М-клеток.
После захвата антигена с последующей стимуляцией иммунного ответа слизистых оболочек. Способность М-клеток поглощать антигена и его процессирования М-клетки стимулируют развитие секреторного иммунного ответа, а с другой, некоторые микробные агенты могут длительно переживать и пролиферировать в М-клетках, которые их поглотили. Так, например, ротавирус мо-жет пролиферировать после поглощения его М-клетками. Доказана также способность шигелл пролиферировать в этих клетках и приводить к развитию фокальных изъязвлений преимущественно в пределах лимфоидных фолликулов.
Попав в GALT, цитокины, которые они продуцируют.
антигена при оральной иммунизации. ИЛ-4 играет более общую роль в инициации развития В-клеток и в усилении экспрессии антигенов, которые находятся в окружающей среде. Например, поглощение через пищеварительный канал такого антигенов per os может вызывать супрессию иммунного ответа против введенного антиген до иммунизации, то анафилактическая реакция у нее не развивалась. Это было связано с тем, что иммунный ответ на данный антиген ами. Однако, если животное было сенсибилизировано задолго до перорального введения антигена per os активируются специфические супрессорные Т-лимфоциты в пределах GALT, и именно эти Т-лимфоциты-супрессоры ответственны за снижение иммунного ответа на этот же самый антигена формируются антигенспецифические супрессорные Т-клетки в пределах GALT, которые подавляют способность
продуцировать IgG, IgM и IgE или развивать клеточный иммунный ответ после последующего введения соответствующего антигена, в селезенке и других систем-ных лимфоидных органах -- спустя 3 дня.
Проведенные в последние годы клинические исследования показывают, что этот феномен может быть использован в клинике для достижения толерантности при аутоиммунных заболеваниях.
Так, например, экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит, индуцированный парентеральной иммунизацией крыс основным белком миелина в сочетании с полным адъювантом Фрейнда, опосредуется тем, что под влиянием такой иммунизации в организме появляются аутореактивные Т-лимфоциты. Интересно, что пероральное введение основного белка миелина до или после индукции заболевания приводило к тому, что клинические и неврологические признаки заболевания подавлялись. В настоящее время проводятся исследования, направленные на изучение возможности предотвращения таких заболеваний, как сахарный диабет I типа с помощью перорального введения антигена.
Синтез антигенспецифического IgA плазматическими клетками в lamina propria происходит в сочетании с небольшим полипептидом, названным joined-цепью (j-цепъ), или соединительной цепьюКроме
того, IgA такими плазматическими клетками секретируется в димерной форме, т.е. в виде двух молекул IgA, соединенных j-цепью. Образовавшийся комплекс -- димерный IgA в сочетании с j-цепью -- соединяется с гликопротеином, имеющим молекулярную массу 60 кD -- секреторным компонентом (СК). Этот антигена, и транспортировать этот комплекс. У больных с обструкцией желчных путей уровень секреторного IgA в верхней части тонкой кишки снижается приблизительно в 10 раз.
Полимерный секреторный IgA (sIgA) способен более эффективно нейтрализовать вирусы, бактериальные токсины, ферменты и агглютинировать бактерии по сравнению с мономерной сывороточной формой IgA. SIgA проявляет активность в биологических средах с высоким содержанием протеолитических ферментов. Резистентность sIgA к действию протеолитических ферментов обусловлена секреторным компонентом.
Исключительная важность sIgA-антител в противовирусной защите обусловлена тем, что они изначально присутствуют в местах первичного контакта вируса с эпителиальными клетками слизистых оболочек организма хозяина. Антитела изотипа IgA способны распознавать те же эпитопы гликопротеинов, что и IgG-антитела.
sIgA-Антитела способны частично блокировать процессы адгезии вирусных частиц к эпителиальным клеткам слизистых оболочек, а в высоких концентрациях блокируют прикрепление вируса к клеточной стенке. В то же время низкие концентрации полимерных IgA-антител способны ингибировать внутриклеточную репликацию вируса, не оказывая при этом заметного влияния на его адгезивные свойства.
В настоящее время доказано, что sIgA-антитела блокируют адгезию к эпителиальным клеткам слизистых оболочек не только вирусных, но и бактериальных микроорганизмов. Этот механизм не является строго специфическим. Так, терминальный маннозасодержащий участок тяжелой цепи молекулы IgA способен распознавать маннозаспецифические лектины, представленные на фимбриях I типа. Эти взаимодействия обеспечивают противоадгезивный эффект IgA в отношении широкого спектра бактерий и независят от специфичности молекулы IgA. Эффект sIgA in vivo может зависеть от ряда других факторов, в том числе от антибактериальных субстанций внешней секреции, таких, как лактоферин, лактопероксидаза, лизоцим, а также от состояния нормальной микрофлоры, колонизирующей поверхность слизистых оболочек.
sIgA-Антитела способны взаимодействовать с клетками, экспрессирующими рецепторы к Fc-фрагменту IgA, усиливая антибактериальную активность фагоцитов, лимфоцитов в иммунной системе слизистых оболочек и в периферических лимфоидных органах в реакции антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности (АЗКОЦ). В результате этого взаимодействия индуцируется выраженный цитотоксический эффект в отношении ряда патогенных бактерий, в частности шигелл, сальмонелл.
Таким образом, основная роль секреторного IgA заключается в его способности связывать антигенах или аллергенах, попадание которых в организм может приводить к его сенсибилизации и последующему развитию аллергических реакций, а также об инфекционных агентах, которые, пройдя через эпителиальный барьер, могут вызвать инфекционное заболевание. Основная роль секреторного IgA состоит
в том, что он связывает эти антигена осуществляется ими в сочетании с собственными молекулами гистосовместимости класса I и класса II. Между тем существует еще одна популяция Т-лимфоцитов, антигенраспознающий рецептор которых имеет гамма- и дельта- цепи; это так называемые гамма- и дельта-Т-лимфоциты, одной из особенностей которых является то, что они обнаруживаются,
в основном, в эпителиальной ткани, в связи с чем получили название интраэпителиальных гамма-, дельта-Т-лимфоцитов. В периферической крови человека их количество не превышает 10%. В покоящемся состоянии интраэпителиальные гамма-, дельта-Т-лимфоциты не имеют маркеров CD4 или CD8, однако после стимуляции они могут дифференцироваться либо в Т-хелперы (CD4+ клетки), либо в Т-киллеры (CD8+ клетки). После антигенной активации интраэпителиальные гамма-, дельта-Т-лимфоциты продуцируют соответствующие антигена гамма-, дельта-Т-лимфоцитам не нужны молекулы гистосовместимости; цитокины, регулирующие рост эпителиальных клеток (своеобразное "залатывание дыр" после разрушения деградированных эпителиальных клеток).
Постулируется, что гамма-, дельта-Т-лимфоциты в хронологическом порядке
первыми реагируют на внедрение различного рода возбудителей в эпителиальные клетки различной локализации. Затем сюда мигрируют альфа-, бета-Т-лимфоциты из периферической крови.