Материал: Структура и функции иммунной системы

Кроме ТАГРР, на поверхности всех Т-лимфоцитов также имеются:

• --рецептор к эритроциту барана (в настоящее время его отождествляют с СО2-структурой);
• --рецептор к Т-митогенам: фитогемагглютинину (белок растительного происхождения, полученный из фасоли) и конканавалину А;
• --рецепторы к интерлейкину 1, 2 (ИЛ-1, ИЛ-2);
• --трансплантационные антигены класса I.

Это далеко не полный перечень антигенов и рецепторов, имеющихся на поверхности Т-лимфоцитов.

Многообразие функций, которые выполняют Т-лимфоциты в рамках иммунного

ответа организма, связано с существованием различных субпопуляций Т-лимфоцитов, "запрограммированных" на реализацию конкретной задачи в целях поддержания иммуногомеостаза.

Т-клетки по их поверхностным гликопротеинам CD4 и CD8 подразделяют на две большие категории. Известно, что зрелые Т-клетки имеют только один из этих белков -- либо CD4, либо CD8, но не оба. В отличие от этого, незрелые Т-лимфоциты, находящиеся в тимусе, могут быть одновременно CD4- и CD8-положительными (двупозитивными CD4+ CD8+).

CD4+ Лимфоциты получили название Т-лимфоциты-хелперы/индукторы, их количество в периферической крови достигает 55--60% от общего числа Т-лимфоцитов. CD8+ Лимфоциты названы Т-лимфоцитами-киллерами/супрессорами, их содержание в периферической крови составляет 20--30%. Обе субпопуляции Т-лимфоцитов относятся к так называемым иммунорегуляторным клеткам, и от их соотношения в организме во многом зависит сила иммунного ответа. По некоторым данным, соотношение иммунорегуляторных клеток генетически детерминировано и у каждого человека сугубо индивидуально. Все же, принято считать, что в среднем соотношение клеток в норме составляет 1,5--3,5.

Молекулы CD4+ и CD8+ являются трансмембранными гликопротеинами, они относятся к так называемым адгезивным молекулам и участвуют в распознавании аутологичных молекул главного комплекса гистосовместимости, а также в механизмах передачи сигнала внутрь лимфоцита в момент кооперации Т-лимфоцитов и антигенпредставляющих клеток при антигенном распознавании.

CD4+ Лимфоциты выполняют главным образом хелперную функцию, однако следует отметить, что при некоторых обстоятельствах CD4+ клетки могут выполнять и киллерную функцию. Выполняя свою основную хелперную функцию, они помогают, во-первых, В-клеткам превращаться в антителопродуцирующую плазматическую клетку; во-вторых, CD8+ лимфоцитам -- в зрелую цитотоксическую Т-клетку; в-третьих, макрофагам осуществлять эффекты гиперчувствительности замедленного типа. Указанные функции Т-лимфоцитов-хелперов реализуются за счет того, что они в свою очередь разделяются на две субпопуляции-- 1-го и 2-го типа, выполняющие разные хелперные функции за счет

продукции разных цитокинов -- интерлейкинов.

Т-лимфоциты-хелперы 1-го типа (Tx1) продуцируют гамма-интерферон (ИНФ), ИЛ-2 и альфа-опухольнекротизирующий фактор (ОНФ). Указанные ИЛ-10 обладает ингибирующим эффектом по отношению к Tx1.

Tx1 и Тх2 различаются не только по способности продуцировать различные цитокины, которые продуцируются Tx1 и Тх2, используются как аутокринные факторы, и как факторы, способные вызывать реципрокную супрессию (взаимное подавление функции).

На схеме представлена дифференцировка Т-хелперов 1-го и 2-го типа из покоящейся недифференцированной хелперной клетки.

Как видно из схемы, на ранних этапах иммунного ответа под влиянием ИЛ-12, который продуцируется антигенпредставляющей клеткой (АПК), дифференцировка Тх0 идет преимущественно в сторону созревания Tx1, которые начинают продуцировать ИЛ-2, гамма-ИНФ и альфа-ОНФ. В случае воздействия на Тх0 ИЛ-4, который продуцируется тканевыми базофилами (тучными клетками) и базофильными гранулоцитами крови, Тх0 начинают дифференцироваться в Тх2 и продуцировать свой цитокиновый профиль: ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10, ИЛ-13. Гамма-ИНФ и ИЛ-10 способны рецикпрокно подавлять функционирование Tx1 и Тх2. ИЛ-12 обладает способностью не только влиять на созревание Tx1, но и стимулировать их пролиферацию как паракринный фактор. Точно так же действует и ИЛ-4 на Тх2: он сначала индуцирует дифференцировку Тх2, а затем уже как аутокринный фактор способствует их пролиферации.

Обнаружено, что Txl и Тх2 ответственны за развитие различных иммунопатологических реакций у человека. Так, например, функция Txl преобладает при развитии множественного (рассеянного) склероза, инсулинозависимого сахарного диабета, аутоиммунного тиреоидита, болезни Крона, острого отторжения аллотрансплантата. привычного невынашивания плода и др. В свою очередь, функция Тх2 преобладает при нормально протекающей беременности, трансплантационной толерантности, идиопатическом легочном фиброзе, прогрессирующем системном склерозе, у ВИЧ-инфицированных больных с быстрым прогрессированием заболевания, а также при аллергической патологии.

Таким образом, Т-лимфоциты-хелперы 1-го и 2-го типа представляют собой важнейшие субпопуляции Т-лимфоцитов, от функционального баланса которых зависит направленность иммунного ответа в норме и особенности клинических проявлений при развитии иммунопатологии. На этом основании Т-хелперы получили название "дирижеры иммунного ответа". В таблице приведена сравнительная характеристика Т-лимфоцитов-хелперов обоих типов.

Сравнительная характеристика Т-лимфоцитов-хелперов 1-го и 2-го типа

Другая субпопуляция Т-лимфоцитов, меньшая по количеству, несет на своей поверхности отличительный признак в виде молекулы CD8 и относится, как уже упоминалось, к Т-лимфоцитам-киллерам/супрессорам. Такое двойное название означает, что эта субпопуляция Т-лимфоцитов может дифференцироваться либо в Т-киллер (цитотоксический Т-лимфоцит), либо в Т-супрессор и выполнять различные функции в зависимости от потребностей организма.

До недавнего времени безоговорочно признавалось существование CD8+ супрессорных клеток, которые вместе с CD4+ клетками относились к иммунорегуляторным субпопуляциям. Однако, данные последних лет, особенно открытие Т-хелперов 1-го и 2-го типа, внесли некоторые сомнения в существование постулированных ранее супрессорных CD8+ клеток, хотя функциональных доказательств предостаточно. В связи с этим предполагается, что способность Т-лимфоцитов-хелперов 2-го типа продуцировать супрессорный ИЛ-10 и является тем моментом, который позволяет Т-лимфоцитам-хелперам 1-го и 2-го типа без участия других клеток реализовывать регуляторный потенциал иммунного ответа.

Будущие исследования покажут, существует ли морфологически очерченный тип Т-лимфоцитов-супрессоров, или иммунорегуляторная роль будет полностью закреплена за соотношением субпопуляций Т-лимфоцитов-хелперов 1-го и 2-го типа. Тем не менее, сегодня продолжают считать, что CD8+-клетки киллеры/супрессоры существуют, а соотношение Тх:Тс является важным иммунорегуляторным индексом, играющим существенную роль в поддержании нормального иммунного ответа. Более того, недавно получены доказательства о существовании морфологической структуры на поверхности CD8+ клеток, с помощью которой эту субпопуляцию можно разделить на две, функционально отличающиеся между собой группы клеток: киллеры и супрессоры. По имеющимся данным, для Т-киллеров характерен поверхностный фенотип CD8+CD28+, а для Т-супрессоров -- CD8+CD28-(М. Е. North и соавторы, 1998).

Итак, прежде всего, охарактеризуем CD8+ лимфоциты, выполняющие цитотоксические функции. Эти лимфоциты реализуют специфические клеточные реакции иммунитета: участвуют в механизмах отторжения аллотрансплантатов, реакциях аутоиммунитета, разрушают вирусинфицированные и опухолевые клетки.

Таким образом, Т-лимфоцит-киллер -- основная эффекторная клетка клеточно-опосредованного иммунитета, которая осуществляет лизис мишеней, обеспечивает генетическое постоянство внутренней среды организма.

Напомним, что в периферической крови и во вторичных лимфоидных органах Т-киллер находится в состоянии покоя, -- так называемая зрелая покоящаяся CD8+ клетка. Для того, чтобы произошла ее дифференцировка в зрелый Т-киллер, способный осуществлять киллинговый эффект, требуется несколько условий. Во-первых, нужно распознать чужеродный антиген; во-вторых, требуется время для создания клона специфических Т-киллеров, способных оказать ощутимый эффект. Для распознавания чужеродного антигена у CD8+ клетки, так же, как и у CD4+, есть Т-клеточный антигенраспознающий рецептор в комплексе с СDЗ-структурой. Точно так же, как и в случае с CD4+ клеткой (хелпером), CD8+ клетка (киллер) распознает не весь чужеродный антиген, а его блоки, так называемые доминантные пептиды, которые находятся на поверхности антигенпредставляющей клетки в сочетании с молекулами ГКГ. Однако, существует принципиальное различие в "работе" CD4+ клеток (хелперов) и CD8+ клеток (киллеров) при распознавании антигенов. Так, CD4+ клетки (Т-лимфоциты-хелперы) могут распознать чужеродный пептид только в том случае, если он находится в сочетании (презентируется) с молекулами гистосовместимости класса II на поверхности антигенпрезен-тирующей клетки.

В норме в организме таких клеток немного -- это моноциты-макрофаги, В-лимфоциты и Дендритные клетки, обладающие способностью поглощать попавший в организм чужеродный материал, перерабатывать (процессировать) его с помощью целого ряда ферментов, разрезая лиганд, CD86-CD154 и др.), взаимодействия которых крайне важно в регуляции иммунного ответа на уровне клетки.