Материал: Структура и функции иммунной системы

ХЕМОКИНЫ

Хемокины -- это специальная разновидность цитокинов, контролирующих процессы миграции и активации клеток иммунной системы.

За последние несколько лет идентифицировано около 40 хемокинов (термин "хемокин" -- производное двух понятий "хемотаксис" и "цитокин"), которые объединены в отдельный подкласс цитокинов и разделены на четыре семейства; 1) СХС (альфа-хемокины); 2) СС (бета-хемокины); 3) С (гамма-хемокины); 4) СХЗС (дельта-хемокины). Разделение хемокинов на семейства основано на сравнительной позиции цистеиновых остатков в их молекуле. Молекулярная масса хемокинов составляет от 8 до 12 kD, а процент гомологии по аминокислотным остаткам колеблется от 20 до 70%. Все эти структурно родственные молекулы принимают участие в активации лейкоцитов и контролируют перемещение этих клеток при развитии воспаления.

В последние годы получены доказательства важной роли хемокинов в различных патофизиологических процессах -- хроническом и остром воспалении, инфекционных заболеваниях, модуляции ангио-генеза, росте опухолей, пролиферации гемопоэтических стволовых клеток и др. Одно из наиболее интересных открытий состоит в демонстрации того, что некоторые хемокиновые рецепторы функционируют в качестве ко-рецепторов для вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1). Известно, что молекула CD4 недостаточно. Необходимо дополнительное связывание ВИЧ-1 с так называемыми ко-рецепторами, которые, как оказалось, являются рецепторами к хемокинам. Так, на макрофагах таким дополнительным ко-рецептором служит рецептор к хемокинам MIP-lalfa, MIP-l beta и RANTES. На Т-лимфоцитах дополнительным ко-рецептором служит рецептор (его назвали фузин) к хемокину SDF-1. Обнаружено, что в тех случаях, когда на поверхности макрофагов или Т-лимфоцитов у человека не экспрессировались

указанные выше ко-рецепторы, такие лица были резистентны к ВИЧ-инфекции, а также к прогрессировать заболевания. Это открытие имеет очень важную практическую перспективу: искусственная блокада хемокиновых рецепторов тем или иным способом может быть использована для профилактики заражения ВИЧ-инфекцией или лечения больных СПИДом.

КРАТКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НАИБОЛЕЕ ВАЖНЫХ ХЕМОКИНОВ

ИЛ-8, или NAP-1 (neutrofil activating protein-1, нейтрофилы активирующий белок-1), относится к семейству СХС (альфа-) хемокинов. имеет молекулярную массу 6--8 kD, продуцируется клетками различных типов, включая моноциты, лимфоциты и гранулоциты. Основная функция -- активация нейтрофилов: усиление хемотаксиса, повышение экспрессии адгезивных молекул, прилипания к эндотелиальным клеткам. Кроме того, усиливает экзоцитоз лизосомальных ферментов ангиогенеза и повышает экспрессию рецепторов к комплементу.

NAP-2 (neutrofil activating protein-2, нейтрофилы активирующий белок-2). Относится к семейству СХС (альфа-) хемокинов, продуцируется тромбоцитами. Основная функция -- усиление хемотаксиса и активация нейтрофилов.

PF-4 (plafelet factor 4, тромбоцитарный фактор 4). Относится к семейству СХС (альфа-) хемокинов, продуцируется тромбоцитами. Индуцирует освобождение (либерацию) гистамина из базофилов, усиливает экспрессию рецептора к IgE на эозинофилах, повышает хемотаксис гранулоцитов и моноцитов.

GRO-alfa (growth regulated oncogene, рост регулирующий онкоген). Относится к семейству СХС (альфа-) хемокинов. имеет молекулярную массу 7--11 kD, продуцируется моноцитами, эпителиоцитами и эндотелиоцитами, а также опухолевыми клетками (в частности, клетками меланомы). Усиливает ангиогенез и рост некоторых типов опухолей.

IP-10 (интерферон-альфа, индуцибельный протеин-10). Относится к семейству СХС (альфа-) хемокинов; молекулярная масса 10--11 kD. Продуцируется эндотелиоцитами, моноцитами и фибробластами, стромальными клетками тимуса и селезенки. Усиливает хемотаксис активированных Т-лимфоцитов. Подавляет пролиферацию клеток эндотелия.

SDF-1 (stromal cell-derived factor-1; фактор-1, продуцируемый стромальными клетками). Относится к семейству СХС (альфа-) хемокинов, имеет молекулярную массу 10 kD, продуцируется стромальными клетками, клетками печени и мышц. Стимулирует рост пре-В-клеток. Усиливает хемотаксис моноцитов и Т-клеток.

MIG (monokin induced by IFN-gamma; монокин, индуцированный гамма-интерфероном). Относится к семейству СХС (альфа-) хемокинов; молекулярная масса 14--15 kD. Продуцируется моноцитами и макрофагами, обработанными гамма-интерфероном. Основная функция -- усиление хемотаксиса лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль.

МСР-1 (monocyte chemoattractant protein-1; моноцитарный хемоаттрактант белок-1). Относится к семейству СС (бета-) хемокинов с молекулярной массой 11--17 kD. Продуцируется разными типами клеток, включая моноциты-макрофаги, фибробласты и клетки некоторых опухолей. Усиливает хемотаксис Т-лимфоцитов, индуцирует хемотаксис и активацию моноцитов.

МСР-2 (monocyte chemoattractant protein-2, моноцитарный хемоаттрактант белок-2). Отличается от МСР-1 только молекулярной массой -- 7,5--11 kD.

МСР-3 (monocyte chemoattractant protein-3, моноцитарный хемоаттрактант белок-3). Молекулярная масса 11 kD. Продуцируется теми же клетками, что МСР-1 и МСР-2, усиливает хемотаксис эозинофилов и Т-клеток. Индуцирует хемотаксис и активацию моноцитов.

MIP-lalfa (macrophage inflammatory protein-1alfа; макрофагальный воспалительный белок-1альфа). Относится к семейству СС (бета-) хемокинов; молекулярная масса 10 kD. Продуцируется разными типами клеток, включая моноциты, лимфоциты, тканевые базофилы и клетки стромы. Усиливает хемотаксис моноцитов и Т-клеток, подавляет пролиферацию гемопоэтических стволовых клеток.

MIP-lbeta (macrophage inflammatory protein-1 beta; макрофагальный воспалительный белок-1бета). Продуцирование и функция такие же как у предшествующего хемокина.

RANTES (regulated on activation normal T-cell expressed and secreted; регуляция активации, экспрессии и секреции нормальных Т-клеток). Относится к семейству СС (бета-) хемокинов; молекулярная масса 10 kD. Продуцируется разными типами клеток, включая Т-лимфоциты, моноциты, фибробласты и клетки некоторых опухолей. Усиливает хемотаксис Т-клеток (в частности, Т-хелперов), моноцитов, В-лимфоцитов, эозинофилов. Способствует освобождению (либерации) гистамина из базофилов обоих типов.

Eotaxin (эотаксин). Относится к семейству СС (бета-) хемокинов; молекулярная масса 8--9 kD. Продуцируется эндотелиальными клетками, альвеолярными макрофагами, клетками сердца, легких, кишечника, тимуса, селезенки, печени, почек. Усиливает хемотаксис эозинофилов.

Lymphotactin (лимфотактин). Относится к семейству С (альфа) хемокинов; молекулярная масса 10 kD. Продуцируется тимоцитами и активированными Т-клетками. Усиливает хемотаксис Т-лимфоцитов.

Neurotactin (fractalkine, нейротактин). Относится к семейству СХЗС (дельта-) хемокинов и представляет собой пока единственный хемокин, связанный с мембраной клеток. Экспрессируется на мембране, в основном, клеток мозга, легких и сердца. Высокий уровень экспрессии нейротактина на эндотелиальных клетках указывает на его очень важную роль в привлечении лейкоцитов, Т-лимфоцитов и моноцитов из кровяного русла.

ИНТЕРФЕРОНЫ

Интерфероны представляют собой семейство гликопептидов, которые делятся на два типа.

Виды и функции интерферонов

Тип I в свою очередь подразделяется на альфа- и бета-интерфероны. Семейство альфа-интерферона состоит из -~ 20 белков, которые продуцируются в основном лейкоцитами и макрофагами, поэтому альфа-интерферон еще называют лейкоцитарным.

Бета-интерферон продуцируется в основном фибробластами, поэтому получил название фибробластного. Известно два бета-интерферона: бета1 и бета2. В настоящее время бета2-интерферон идентифицируют с интерлеикином-6. Способностью продуцировать альфа, бета-интерфероны обладают также Т- и В-лимфоциты, эндотелиальные и эпителиальные клетки, ЕК-клетки.

Тип II интерферонов получил название гамма-интерферона. Он продуцируется активированными Т-лимфоцитами хелперами 1-го типа и ЕК-клетками.

Различают следующие биологические эффекты интерферонов: а) противовирусный; б) антипролиферативный (противоопухолевый); в) иммуномодулирующий; г) антибактериальный.

Противовирусный эффект интерферонов представлен на схеме.

Как видно из схемы, связывание интерферона с рецептором индуцирует в клетке три одновременно протекающих процесса, которые заканчиваются:

• 1). Активацией латентной эндорибонуклеазы, приводящей к разрушению вирусной РНК;
• 2). Подавлением синтеза вирусной матричной РНК;
• 3). Подавлением синтеза белков вирусной оболочки.

Эти механизмы интегрально реализуют противовирусный эффект, приводя к подавлению репликации вируса.

Антипролиферативный (противоопухолевый) эффект интерферонов объясняется следующими механизмами:

• 1. Активацией цитотоксических клеток;
• 2. Усилением экспрессии опухольассоциированных антигенов гистосовместимости классов 1 и II;
• 3. Регуляцией чувствительности к цитокинам;
• 4. Активацией цитотоксических эффекторных клеток.

В последние годы показано, что интерфероны обладают также антибактериальным эффектом, в основе которого лежит способность интерферонов индуцировать активность некоторых ферментов в пораженной клетке:

• 1. Индукция индоламин-2,3-дезоксигеназы приводит к снижению внутриклеточного содержания L-триптофана, что, в свою очередь, является причиной гибели бактериальной клетки в связи с нарушением метаболизма;
• 2. Индукция NO-синтетазы приводит к продукции N0 -- мощного бактерицидного фактора, способствующего разрушению бактериальной клетки.

МОЛЕКУЛЫ КЛЕТОЧНОЙ АДГЕЗИИ (АДГЕЗИВНЫЕ МОЛЕКУЛЫ)

Одним из важнейших отличительных свойств клеток иммунной системы является их способность к миграции, что позволяет им осуществлять основную функцию иммунного надзора. Эта способность к миграции реализуется при помощи специальных молекул клеточной адгезии, или адгезивных молекул.

Адгезивные молекулы получили свое название в связи с тем, что они способствуют прикреплению (адгезии) одной клетки к другой при выполнении ими своих функций. Молекулы клеточной адгезии либо постоянно присутствуют на мембране клетки, либо формируются на ней в ответ на специфический стимул.

В настоящее время адгезивные молекулы делят на три большие группы.

I. Суперсемейство иммуноглобулинов

• 1. ICAM-1 -- intercellular adhesion molecule-- молекула межклеточной адгезии.
• 2. LFA-3 -- lymphocyte function-associated antigen-- антиген, ассоциируемый с функцией лимфоцитов.
• 2. VLA-1 -- very late activation antigen-- антигена, ассоциируемого с функцией лимфоцитов

Вэффекторном участке продуцируется секреторный IgA (sIgA) и накапливаются эффекторные Т-лимфоциты, обеспечивающие клеточно-опосредованные формы защиты поверхности слизистых оболочек.

Большинствоантигена из просвета кишок и транспорт внутрь

лимфоидного фоликула.

В-клеточная зона сгруппированного лимфоидного фолликула располагается под куполом и содержит большое число В-клеток, предшественников продуцентов IgA.

Т-клеточная зона содержит все основные субпопуляции Т-лимфоцитов.

Доставленный М-клетками в лимфоидный фолликул (зона купола) антигена. В-лимфоциты, несущие поверхностный IgM, переключаются на синтез IgA.

Все типы иммунокомпетентных клеток, включая CD4+ Т-клетки (хелперы), CD8+ цитотоксические Т-лимфоциты (ЦТЛ), sIgA+ В-клетки и антигенпредставляющие клетки (В-клетки, Дендритные клетки и макрофаги), присутствуют в индуктивном участке иммунной системы слизистых оболочек и обеспечивают, тем самым, развитие иммунного ответа на начальных его этапах. Мигрируя в эффекторные зоны, прежде всего в собственную пластинку (lamina propria) слизистых оболочек, антиген ов, поглощенных в просвете кишок.

Лимфоидные клетки слизистой оболочки, их функция. В пределах собственной пластинки слизистой оболочки расположены, главным образом, плазматические клетки. Большинство этих клеток, обнаруживаемых при рождении, содержат IgM с небольшим количеством IgG или IgA. После того, как индивидуум становится способным отвечать на антиген 1 лимфоцитов слизистых оболочек человека (HML human mucosal lymphocyte antigen 1), которого нет на Т-лимфоцитах периферической крови. Среди интраэпителиальных Т-лимфоцитов большинство клеток имеет CD8 маркер (75%) и только 6% - CD4 маркер. Часть интраэпителиальных Т-лимфоцитов относится к гамма-, дельта- Т-лимфоцитам (СО4-СО8-Т-лимфоциты). (Подробней о гамма-, дельта- Т-лимфоцитах сказано в конце главы).