Материал: Структура и функции иммунной системы

Помимо К-клеток, в реакциях АЗКОЦ в качестве клеток-эффекторов могут выступать моноциты и макрофаги, нейтрофилы, ЕК-клетки, а также эозинофилы. Участие К-клеток в реакциях АЗКОЦ сводится к разрушению клеток-мишеней, адсорбировавших на своей поверхности IgG. Взаимодействие между связанными с клетками-мишенями иммуноглобулинами и Fc-рецептором К-клеток служит пусковым механизмом цитолитического процесса. К-клеточный механизм обладает очень высокой чувствительностью. В оптимальных условиях достаточно несколько сотен молекул антител на клетку-мишень, чтобы вызвать лизис. Одна К-клетка способна последовательно разрушить несколько клеток-мишеней.

В последнее время получены данные, согласно которым К-клетки принимают участие в развитии ряда аутоиммунных заболеваний -- системной красной волчанки, гломерулонефрита, хронического гепатита. К-клетки больных хроническим гепатитом обладают способностью уничтожать изолированные гепатоциты. Установлена важная роль К-клеток при сальмонеллезе, дизентерии, онкологических заболеваниях и в реакции отторжения трансплантата. Эти данные легли в основу выделения особого типа иммунологических реакций, опосредованных антителами и К-клетками.

И, наконец, в механизмах врожденного (естественного) иммунитета участвуют лимфокинактивированные киллерные -- ЛАК-клетки. К ним относятся обычные лимфоциты, которые были активированы под влиянием ИЛ-2 и приобрели способность осуществлять киллинговый эффект.

Следующим важным компонентом (звеном) врожденного (естественного) иммунитета является гуморальный. Давно известно, что нормальная интактная сыворотка крови способна убивать и лизировать многие грамотрицательные бактерии. Это объясняют в первую очередь присутствием в сыворотке так называемых естественных антител. Эти антигеном.

Более подробно механизм противовирусного действия интерферонов описан в соответствующей главе.

Интерфероны усиливают активность Т-клеток, макрофагов, цитотоксическую активность естественных киллерных клеток.

Еще одним фактором, который определяет антимикробную гуморальную активность, является лактоферрин. Это белок, обладающий способностью связывать железо, необходимое для метаболизма бактериальной клетки. Подобным образом "работает" и трансфериррин -- сывороточный бета-глобулин, который содержится в фагоцитах.

В слюне и материнском (грудном) молоке имеется также лактопероксидаза, механизм действия которой подобен миелопероксидазе, являющейся микробицидным агентом. И, наконец, лизоцим (мурамидаза), который имеется не только в клетках, но и в жидких средах организма -- слезах, слюне, назальном секрете и др., и, как известно, обладает большой активностью по отношению к различным бактериям. К недостаткам врожденного (естественного) иммунитета можно отнести следующие обстоятельства: 1) при попадании в организм чужеродного агента ему противостоят сразу все факторы врожденного иммунитета, что порой неадекватно и дает много побочных эффектов; 2) факторы врожденного иммунитета не обладают способностью приспосабливаться к особенностям возбудителя, распознавать его и поэтому нет тонкой специфики при реагировании; 3) не остается иммунологической памяти.

СИСТЕМА КОМПЛЕМЕНТА

Система комплемента -- одна из важнейших защитных систем организма, относящихся к неспецифическим факторам резистентности. Основной функцией системы комплемента является опсонизирующая, которая характеризуется выделением сразу вслед за активацией системы комплемента опсонизирующих компонентов, которые покрывают патогенные организмы или иммунные комплексы, усиливая при этом процесс фагоцитоза.

Второй важной функцией системы комплемента является участие в воспалительных реакциях. Доказано, например, что некоторые активированные компоненты комплемента приводят к выделению из тканевых базофилов (тучных клеток) и базофильных гранулоцитов крови биологически активных веществ, в том числе гистамина, который стимулирует воспалительную реакцию.

Третья важная функция системы комплемента -- цитотоксическая, или литическая. Известно, что в конечной стадии активации системы комплемента образуется так называемый антигенов в присутствии специфических антител, были получены еще в конце XIX века. В дальнейшем были выявлены и другие биологические функции этого фактора, который позднее назвали комплементом, в частности активация фагоцитоза за счет опсонизации, освобождение из гранул тканевых базофилов (тучных клеток) таких биологически активных аминов как антигенов и активаторами его могут выступать бактериальные полисахариды, липополисахариды, вирусы, вирусные частицы на поверхности клеточных мембран, опухолевые клетки, паразиты, а также агрегированные иммуноглобулины.

Таким образом, альтернативный путь активации системы комплемента является своего рода "скорой помощью", которая включается в работу сразу же после попадания чужеродных агентов в организм, требующий немедленной защиты до того, как образуются специфические иммуноглобулины и специфические иммунные комплексы.

Пропердиновая система, участвующая в активации первых этапов альтернативного пути, представлена в организме группой белков, имеющих буквенное обозначение,-- факторами D и В. Фактор D находится в сыворотке крови в виде активного фермента, субстратом для которого является фактор В. Расщепление последнего под влиянием фактора D сопровождается образованием активного фрагмента -- фактора Вb. Однако фактор D не оказывает протеолитического воздействия на неактивный фактор В, а способен осуществлять его протеолиз только после связывания фактора В с активированным фрагментом комплемента С3b. Последний образуется в организме в результате перманентного медленного, но обязательного расщепления СЗ. Только после связывания активированного СЗb комплемента, имеющегося в организме в небольшом количестве, с фактором В, фактор D может оказать протеолитическое воздействие на образовавшийся комплекс. При этом фактор В расщепляется на Ва, переходящий в растворенное состояние, и Вb, который в комплексе с СЗb приобретает свойства фермента, получившего название конвертазы 3-го компонента комплемента альтернативного пути активации. Таким образом, в организме существуют две СЗ-конвертазы: одна для классического пути активации -- С4b2а, другая для альтернативного пути -- СЗbВb. Поскольку этот белок неустойчив, то белок пропердин (Р), соединяясь с СЗbВb, стабилизирует этот комплекс и обеспечивает его длительное функционирование по отношению к СЗ альтернативного пути активации. РСЗbВb активирует СЗ с последующим образованием С5-конвертазы и далее идет сборка мембраноатакующего комплекса (МАК). Активация терминальных компонентов комплемента при сборке МАК происходит так же, как и по классическому пути активации комплемента.

Следует еще раз упомянуть о регуляторных механизмах, имеющихся в системе комплемента и контролирующих механизмы активации. Прежде всего, это С1-ингибитор. Он относится к плазменным альфа-2-глобулинам и обладает способностью подавлять ферментативную активность активированного С1 комплемента путем диссоциации его на первоначальные субкомпоненты Clq, Clr и Сls. Кроме того, С1-ингибитор обладает способностью подавлять функцию плазмина, калликреина, активированного фактора Хагемана. Известно, что недостаточность С1-ингибитора приводит к развитию врожденного ангионевротического отека. К регуляторным компонентам комплемента относится также фактор I (или СЗb-инактиватор), который представляет собой инактиватор активированного СЗb комплемента. Это сывороточный фрагмент, который расщепляет СЗb на неактивные продукты-- СЗс и C3d. Следующий инактиватор назван фактором Н. Он представляет собой бета-1-глобулин, который функционирует вместе с фактором I. Действие его направленно на отщепление альфа-цепи от СЗb, что приводит к потере ферментативной активности СЗ и переводит его в неактивное состояние СЗbi. Существуют еще и так называемые инактиваторы анафилотоксинов, которые представляют собой альфа-глобулины. Их механизм действия сводится к ферментативному разрушению биологической активности СЗа, С4а и С5а.

БИОЛОГИЧЕСКИЕ ПОСЛЕДСТВИЯ АКТИВАЦИИ СИСТЕМЫ КОМПЛЕМЕНТА

Из приведенных выше данных видно, что активация системы комплемента приводит к образованию большого количества биологически активных компонентов. Какие же они? На схеме представлены этапы активации комплемента по классическому и альтернативному пути и приведены ее основные биологические

последствия. имунология гистосовместимость антиген клинический

Прежде всего, следует упомянуть о биологически активных компонентах, которые образуются при расщеплении СЗ и С5. Они являются анафилотоксинами и приводят к высвобождению вазоактивных аминов, прежде всего гистамина, из тканевых базофилов (тучных клеток) и базофильных гранулоцитов крови. В свою очередь это сопровождается сокращением гладкой мускулатуры и усилением сосудистой проницаемости. Интересно, что СЗа и С5а обладают способностью вызывать сокращения гладкой мускулатуры и повышать проницаемость капилляров непосредственно, без предварительного разрушения базофилов обоих типов, т. е. в данной ситуации проявляется двоякий эффект действия СЗа и С5а -- прямой и опосредованный через тканевые базофилы и базофильные гранулоциты. СЗа способен функционировать как иммунорегуляторная молекула, демонстрируя иммунодепрессивную активность как в антигенспецифичном, так и в митогениндуцированном иммуноглобулиновом синтезе. С5а способен: 1) выступать в роли хемотаксического фактора, вызывая миграцию нейтрофилов по направлению к месту его высвобождения; 2) индуцировать прикрепление нейтрофилов к эндотелию сосудов и друг к другу и, таким образом, приводить к нейтропении; 3) активировать нейтрофилы, вызывая в них развитие дыхательного взрыва и дегрануляцию; 4) стимулировать продукцию нейтрофилами лейкотриенов. Несмотря на потерю своей анафилактической активности под влиянием инактиватора анафилотоксинов, С5а все же продолжает сохранять хемотаксическую активность и способность активировать нейтрофилы.

Следующий биологически активный компонент -- СЗb. Его образование и покрытие им клеток-мишеней является одним из наиболее важных этапов активации системы комплемента. Кроме того, СЗb играет важнейшую роль в активации альтернативного пути системы комплемента, а также в явлениях опсонизации. Наличие на поверхности фагоцитирующих клеток (нейтрофилов, эозинофилов, моноцитов, В-клеток, базофилов, макрофагов и эритроцитов) рецептора к СЗb усиливает их прикрепление к опсонизированным бактериям и активирует процесс поглощения. Такое более тесное прикрепление СЗb-связанных клеток, или иммунных комплексов, к фагоцитирующим клеткам, получило название феномена иммунного прикрепления.

Фактор СЗе, образующийся при расщеплении фактора СЗb, обладает способностью вызывать миграцию нейтрофилов из костного мозга, и в таком случае быть причиной лейкоцитоза.

Необходимо упомянуть о существовании так называемого С3-нефритического фактора, который представляет собой антитела против активированного СЗbВb, т. е. С3-эстеразы альтернативного пути активации комплемента. Эти антитела, связываясь с С3-эстеразой, приводят к развитию гипокомплементемии, особенно у больных с ангиокапиллярным гломерулонефритом.

Среди биологически активных компонентов комплемента следует отметить комплекс С5b67, обладающий хемотаксической активностью. Однако в организме он быстро разрушается, поэтому нельзя утверждать, что этот хемотаксический эффект играет важную роль.

Следующий компонент комплемента -- С4, продукты его расщепления выполняют важную биологическую функцию. Так, его субкомпонент С4b остается на мембране клетки-мишени, на которой происходит активация системы комплемента, и откладывается вблизи от активированного С1. Эти два компонента

комплемента -- С1 и С4 -- обладают способностью связывать антигена. Накопление же мелкодисперсных иммунных комплексов на базальных мембранах микроциркуляторного русла создает условия для длительной активации системы комплемента, приводит к отложению иммунных комплексов на мембранах и развитию воспаления.

В заключении раздела о системе комплемента следует более подробно охарактеризовать механизмы опсонизации, учитывая исключительно важное значение этого процесса в защитных реакциях организма.

Термин "опсонизация" означает процесс присоединения к микроорганизму различных молекул, выступающих впоследствии в роли лигандов (контррецепторов), к которым прикрепляются мононуклеарные клетки, имеющие на своей поверхности рецепторы к этим лигандам. Впервые процесс опсонизации был описан Райтом и Дугласом в 1903 г., однако, долгие годы его молекулярные основы оставались неизвестными. В настоящее время этот процесс представляется довольно сложным, в нем участвуют, по меньшей мере, две большие группы опсонинов; 1) молекулы некоторых иммуноглобулинов; 2) 3-й компонент комплемента (СЗ).

На сегодняшний день описаны несколько рецепторов на фагоцитирующих клетках, которые способны связываться с Fc-фрагментами иммуноглобулинов. Так, например, Fc-гамма-R1 -рецептор на мононуклеарных клетках связывается с Ig G₁, G₃ и G₄. Другой рецептор -- Fc-гамма-R_2; с низкой афинностью имеется на многих типах клеток, включая нейтрофилы; он распознает Ig G₃, и G₄ и связывается с ними. Имеется также рецептор Fc-гамма-R₃. Он также отличается низкой афинностью, выявляется на нейтрофилах и макрофагах, взаимодействует с Fc-фрагментом Ig G₁, и G₃,. Недавно был описан Fc-альфа-рецептор для IgA. По имеющимся данным этот рецептор может связываться с Fc-фрагментом Ig A₁ и А₂.