Материал: Структура и функции иммунной системы

Оба вида иммунитета -- врожденный и приобретенный -- очень тесно взаимодействуют и во многом дополняют и поддерживают работу друг друга. На схеме представлены факторы врожденного и приобретенного иммунитета и показаны механизмы их взаимодействия.

ОСНОВНЫЕ СВЕДЕНИЯ О СТРУКТУРЕ И ФУНКЦИИ СПЕЦИФИЧЕСКОГО (АДАПТИВНОГО) ИММУНИТЕТА

Органы иммунной системы, обеспечивающие приобретенный иммунитет, делят на два типа: центральные (первичные) и периферические (вторичные).

К центральным органам иммунитета относятся вилочковая железа (антиген (точнее, одну детерминанту (эпитоп)).

Таким образом, специальными органами, где происходит дифференцировка гемопоэтических стволовых клеток, служат: для Т-лимфоцитов -- тимус, для В-лимфоцитов -- в эмбриональном периоде -- печень, во взрослом организме -- костный мозг.

Различают следующие основные этапы развития и дифференцировки Т- и В-лимфоцитов.

Первый этап -- продуцирование большого числа Т- и В-лимфоцитов, обладающих специфичностью к различным антигенам (в том числе и к антигенам собственного организма). Этот этап имеет две важные стадии:

• 1. Стадию раннего предшественника, когда на поверхности будущего В лимфоцита появляется суррогатная L-цепь иммуноглобулина. а на поверхности будущего Т-лимфоцита-- ГП-33 (один из элементов ТАГРР);
• 2. Стадию незрелого предшественника, когда на В-лимфоцитах появляется молекула иммуноглобулина или ВГРАР, а на поверхности Т-лимфоцита -- ТАГРР с альфа-, бета- или гамма-, дельта-цепями.

Второй этап -- элиминация из громадного количества зрелых предшественников тех клеток, которые являются реактивными по отношению к собственным антигенам. В результате такого "обучения" иммунной системы развивается состояние толерантности.

Третий этап -- дозревание оставшихся лимфоидных клеток и превращение их в зрелые покоящиеся Т- и В-лимфоциты, способные реагировать на чужеродные антигены.

Далее более подробно рассматриваются морфологические и функциональные свойства двух основных популяций лимфоцитов, реализующих приобретенный (специфический) иммунитет.

Т-ЛИМФОЦИТЫ

Как упоминалось выше, часть иммунологически незрелых стволовых клеток мигрирует из костного мозга в вилочковую железу (тимус), где под влиянием тимического микроокружения, прежде всего эпителиальных клеток и гормонов тимуса, созревают до иммунокомпетентных Т-лимфоцитов. Созревание тимоцитов (незрелых лимфоцитов, попавших в тимус из костного мозга) происходит последовательно, по мере их перемещения из коркового слоя железы в мозговое вещество, т. е. из наружного слоя тимуса во внутренний. У эмбриона человека тимус закладывается на 6-й неделе гестации и представляет собой эпителиальные клетки, окруженные мезенхимальной тканью. Лимфоидные клетки начинают определяться в тимусе человека на 13--14-й гестационной неделе. тимус -- источник Т-лимфоцитов; подсчитано, что у крыс массой 100 г он продуцирует за 1 ч ~ 20 млн. лимфоцитов.

Созревает тимус к 12--15 годам, после чего начинается так называемая физиологическая инволюция: уменьшается зона коркового вещества, снижается тимоцитопоэз, продукция гормонов тимуса. Кроме возрастной, физиологической, необратимой инволюции различают еще акцидентальную, обратимую, инволюцию

тимуса, которая может развиться в любом возрасте (особенно это важно в младшем детском возрасте) под влиянием различных стрессовых воздействий (психоэмоциональных, экологических, лекарственных и др.). Возрастная, также как и акцидентальная инволюция тимуса могут быть причиной развития вторичной иммунологической недостаточности.

Тимус продуцирует гормоны,из них наиболее изучены следующие:

1. Тимозин (фракция 5) содержит около 30 термостабильных полипептидов с различной молекулярной массой. По миграционным свойствам разделен на 3 класса: 1) альфа-тимозины -- альфа-1, альфа-5 и альфа-7 (изоэлектр. точка -- < 5,5); 2) бета-тимозины -- бета-3 и бета-4 (5.5--7,0); 3) гамма-тимозины (> 7,0).

Таким образом, тимозин 5 включает: а) продукты разрушения тимоцитов; б) лимфокины, продуцируемые тимоцитами; в) истинные гормоны, продуцируемые эпителиальными клетками тимуса -- альфа-1, 5, 7- и бета-3, 4-полипептиды.

Тимозин 5 восстанавливает иммунный ответ, усиливает лимфоцитопоэз, вызывает лимфоцитоз, стимулирует антителообразование, противоопухолевый иммунитет, функцию Т-хелперов, супрессоров и киллеров. Тимозин, в отличие от других активных веществ тимуса, повышает уровень цГМФ и не влияет на цАМФ.

• 2. Тимопоэтин -- I и II - различаются по двум аминокислотным остаткам. Активный центр тимопоэтина -- пептид, соответствующий 20--41-й позициям аминокислот. Синтезирован минимальный фрагмент (32--36-я позиции аминокислот), сохраняющий активность тимопоэтина,-- ТР5. Под влиянием тимопоэтина в претимических лимфоцитах повышается уровень цАМФ, а в периферических -- цГМФ. На В-клетки гормон не действует. Тимопоэтин -- иммуномодулятор, поскольку способен стимулировать и угнетать иммунные реакции. Видимо, для проявления биоактивности тимопоэтина необходимы еще какие-то вещества тимической природы, поскольку он не восстанавливает иммунокомпетентность неонатально тимэктомированных животных.
• 3. Тимический гуморальный фактор (ТГФ) -- термолабильный полипептид, массой 3,2*10³ D, имеет 31 аминокислотный остаток Стимулирует Т-систему: реакцию трансплантат против хозяина (РТПХ), реакцию бластной трансформации лимфоцитов (РБТЛ) на фитогемагглютинин (ФГА) и конканавалин (КонА), миграцию Т-клеток, отменяет вастинг-синдром у тимэктомированных животных, усиливает Т-киллеры и Т-хелперы. Клетка-мишень для него -- Т-лимфоцит. Механизм действия типичный для пептидных гормонов -- через аденилатциклазную систему.
• 4. Тимулин, или сывороточный тимический фактор (СТФ), -- выделен из сыворотки крови; молекулярная масса-- 8,57*10² D. Получен синтетический аналог. У человека постоянный уровень СТФ держится до 20 лет, затем начинает снижаться и к 50 годам исчезает. Нужен цинк для его синтеза. В сыворотке крови есть специальный белок-носитель для СТФ (похож на альбумин или преальбумин). Участвует в дифференцировке как претимических, так и посттимических лимфоцитов; in vitro стимулирует образование Т-супрессоров и Т-хелперов.

Итак, общим для всех перечисленных гормонов тимуса является их участие в процессах дифференцировки Т-лимфоцитов, возможно, на разных его этапах.

Группой украинских ученых во главе с И. А. Безвершенко из тимуса выделено так называемое лимфоцитозстимулирующее вещество (ЛСВ) -- низкомолекулярный неполипептидный фактор. Состоит из 2 групп веществ с молекулярной массой 6--7-10² D и 1,5--2- 10² D. ЛСВ обнаружен в 5-й фракции, поскольку он не осаждается аммония сульфатом. Основная функция ЛВС -- индукция пролиферации Т-лимфоцитов, как в тимусе, так и на периферии; активация репаративной регенерации Т-лимфоцитов (увеличение количества Т-клеток в тимусе) и повышение их миграции в селезенку и лимфатические узлы. Под влиянием ЛСВ образуются все классы Т-лимфоцитов -- киллеры, супрессоры и хелперы. Эффект-- дозозависимый. Малые дозы стимулируют, большие -- угнетают. Ингибиция идет за счет увеличения числа Т-лимфоцитов-супрессоров. Это свойство ЛСВ -- усиливать функцию Т-лимфоцитов-супрессоров -- легло в основу механизма действия препарата "Вилозен", полученного в Украине из ЛСВ и используемого при лечении аллергических заболеваний для подавления продукции реагиновых (IgE) антител.

После окончания этапа антигеннезависимой дифференцировки в тимусе покоящиеся зрелые Т-лимфоциты, готовые к встрече с антигеном, через кровоток расселяются в определенных областях периферической лимфатической системы. Эти места получили название тимусзависимых зон (Т-зон) вторичных лимфоидных органов. К ним относятся паракортикальная зона лимфатических узлов, богатая посткапиллярными венулами, обеспечивающими рециркуляцию лимфоцитов, а также периартериальные муфты лимфатических фолликулов селезенки (белая пульпа).

Как уже упоминалось, на поверхности всех Т-лимфоцитов имеется специальный инструмент, с помощью которого происходит распознавание чужеродного материала -- Т-клеточный антигенраспознающий рецептор (ТАГРР).

Этот рецептор представляет собой гетеродимер, состоящий из двух полипептидных цепей. Большая часть каждой из двух цепей рецептора находится вне клетки и свернута в виде двух доменов -- вариабельного (V) и константного (С). Большинство Т-лимфоцитов несет рецепторы, состоящие из альфа- и бета-цепей). Иногда такие Т-лимфоциты называют "альфа-бета-Т-лимфоциты". Именно вариабельный домен обеспечивает существование огромного числа рецепторов разной специфичности, позволяющего распознать любой чужеродный материал

попавший в организм. Обязательным условием является наличие на одном Т-лимфоците рецептора (точнее, рецепторов), способного распознать только один антиген. Уже после распознавания для реализации полноценного иммунного ответа такой Т-лимфоцит подвергается пролиферации (делению), в результате чего из одного Т-лимфоцита образуется целый антиген альфа-, бета-цепей внутрь клетки, запуская процесс ее активации с последующей пролиферацией. Таким образом, ТАГРР представляет собой комплекс, состоящий из альфа-, бета-цепей и молекулы CD3, включающей пять мембранных белков, и весь этот комплекс следует рассматривать как единую функциональную структуру. (В соответствии с международной классификацией все основные антигенные маркеры лимфоцитов и других клеток иммунной системы сведены в группу и обозначены как кластеры дифференцировки, или CD (claster of differentiation). Набор различных CD на поверхности отдельной клетки составляет ее фенотип (поверхностную характеристику).

Суммируя выше изложенное, можно отметить следующее:

• 1. На мембране зрелых покоящихся Т-лимфоцитов имеется ТАГРР с определенной антигенной специфичностью, не зависящей от того, встречался ли ранее организм с данным антигеном или нет;
• 2. Встреча Т-лимфоцита со специфическим антигеном включает новый этап в жизни Т-лимфоцита -- этап антигензависимой дифференцировки (в отличие от антигеннезависимой, которая прошла в тимусе);
• 3. Распознавание специфического антигена приводит к активации Т-лимфоцита и последующей его пролиферации, заканчивающейся появлением в организме большого количества (клона) Т-лимфоцитов определенной специфичности, способной реализовывать иммунный ответ.

Процесс распознавания чужеродного материала Т-лимфоцитом своеобразный, и отличается от процесса распознавания В-лимфоцитом. Для распознавания крупной чужеродной (бактериальная, вирусная и другие клетки) или аутологичной структуры Т-лимфоцитам необходим промежуточный этап, на котором макрофаг или другая антигенпредставляющая клетка специальным образом "подготавливает"

чужеродный материал для распознавания. Этот процесс подготовки носит название процессинга (переваривания) и заключается в ферментативном расщеплении поглощенного макрофагом чужеродного материала. Образующиеся в результате процессинга отдельные блоки, или пептиды, представляют собой определенной длины аминокислотные остатки -- эпитопы чужеродного антигена. Именно эти пептиды и способны распознавать Т-лимфоциты в тот момент, когда они попадают на мембрану макрофага в сочетании с молекулами главного комплекса гистовместимости (ГКГ), или трансплантационными антигенами.

Более подробно механизмы распознавания будут описаны в специальной главе.

Т-лимфоциты относятся, в основном, к долгоживущей и медленно рециркулирующей популяции лимфоидных клеток. Есть данные о том, что длительность жизни для некоторых Т-лимфоцитов составляет 15-- 20 лет. Поскольку во взрослом состоянии замещаемость среди популяции Т-лимфоцитов невелика, то повреждения в этой части иммунной системы трудно восстанавливаются и имеют серьезные последствия. Например, удаление тимуса в период онтогенеза приводит к нарушению в иммунной системе, что проявляется нарушением клеточных реакций организма и снижением продукции иммуноглобулинов (антител) на тимусзависимые антигены. На долю Т-лимфоцитов в периферической крови приходится 55--75% от общего числа лимфоцитов, в селезенке -- 60, а в лимфатическом узле -- 70%.