СОДЕРЖАНИЕ
БИОЛОГИЧЕСКИЕ ПОСЛЕДСТВИЯ АКТИВАЦИИ СИСТЕМЫ КОМПЛЕМЕНТА
ОСНОВНЫЕ СВЕДЕНИЯ О СТРУКТУРЕ И ФУНКЦИИ СПЕЦИФИЧЕСКОГО (АДАПТИВНОГО) ИММУНИТЕТА
ОПУХОЛЬНЕКРОТИЗИРУЮЩИЕ ФАКТОРЫ
КРАТКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НАИБОЛЕЕ ВАЖНЫХ ХЕМОКИНОВ
МОЛЕКУЛЫ КЛЕТОЧНОЙ АДГЕЗИИ (АДГЕЗИВНЫЕ МОЛЕКУЛЫ)
МИГРАЦИЯ ЛИМФОЦИТОВ ПРИ РАЗВИТИИ ИММУННОГО ОТВЕТА В ОБЛАСТИ СЛИЗИСТЫХ ОБОЛОЧЕК
В результате взаимодействия ИК с моноцитами и макрофагоцитами отмечаются активация этих клеток и элиминация ИК. При контакте ИК с рецептором к Fc-фрагменту или СЗb, экспрессированными на мембране этих клеток, возникают различные реакции: в первом случае секретируются гидролитические ферменты и наступает фагоцитоз ИК; во втором -- ИК прикрепляются к макрофагоцитам, но поглощения их при этом не происходит.
Взаимодействуя с рецепторами лимфоцитов, ИК участвуют в регуляции иммунного ответа. В малых концентрациях они способны вызывать пролиферацию В-лимфоцитов, а в больших -- угнетать. Подавление иммунного ответа возможно
Ниже суммированы возможные механизмы, с помощью которых ИК модулируют гуморальный и клеточный ответ, супрессируя (подавляя) или стимулируя (усиливая) его.
Влияние ИК на гуморальный иммунитет
Супрессия
Два антигенспецифических методы позволяют избирательно разрушать ИК, содержащие цитокины" объединяются так называемые ростовые факторы, которые регулируют пролиферацию, дифференцировку и функцию клеток крови, в том числе и клеток иммунной системы.
цитокины связываются со специфическими рецепторами, имеющимися в норме или появляющимися при активации клеток на их мембране. Клетка-мишень, в свою очередь, "самостоятельно" регулируя экспрессию того или иного рецептора на своей мембране, обладает способностью контролировать действие цитокинов.
Одна часть цитокинов обладает плюрипотентным действием, т. е. действует на различные клетки-мишени, другая -- оказывает специфическое воздействие на определенные клеточные линии. Влияние цитокинов на пролиферацию и дифференцировку клеток-мишеней подчиняется определенной последовательности; немаловажным также является концентрация и комбинация действующих цитокинов.
Пример взаимодействия и перекрывания функций цитокинов
Говоря об особенностях цитокинов, нужно учитывать следующее:
ИЛ-1 (эндогенный пироген. лимфоцитактивируюший фактор). Молекулярная масса -- 17,5 kD. Продуцируется главным образом активированными макрофагами, хотя может продуцироваться и другими клетками: эпителиальными, эндотелиальными, глиальными, фибробластами, кератиноцитами. Существует две формы ИЛ-1: ИЛ-1альфа и ИЛ-1бета, которые кодируются разными генами. Несмотря на то, что гомология аминокислотных остатков у ИЛ-1альфа и ИЛ-1бета составляет всего 26%, оба они связываются с одним и тем же рецептором.
Роль ИЛ-1 в иммунном ответе чрезвычайно важна. Под его влиянием в момент презентации пептида макрофагами Т-лимфоцитам-хелперам 1-го типа последние начинают продуцировать ИЛ-2. Кроме того, одновременно под влиянием ИЛ-1 на Т-лимфоцитах начинает экспрессироваться рецептор к ИЛ-2. Таким образом, создаются условия для пролиферации лимфоцитов и созревания клона специфически активированных клеток.
Бактериальная инфекция запускает воспалительную реакцію путем продукции провоспалительных цитокинов
Во многом сходен с действием ИЛ-1. Усиливает продукцию белков острой фазы, кортикотропина, индуцирует лихорадку. Усиливает терминальную дифференцировку В-клеток и продукцию антител. В кооперации с другими цитокинами усиливает пролиферацию и дифференцировку стволовых клеток, активацию CD8+ Т-лимфоцитов. Относится к провоспалительным цитокинам.
ИЛ-7. Продуцируется фибробластами, эндотелиальными клетками, Т-лимфоцитами, клетками костного мозга и стромальными клетками тимуса. Увеличивает количество В-лимфоцитов; играет важную роль в пролиферации и дифференцировке незрелых и зрелых Т-лимфоцитов.
ИЛ-9. Продуцируется Т-лимфоцитами. Активирует Т-лимфоциты и тканевые базофилы. Усиливает эффект ИЛ-4 по продукции IgE и IgG4.
ИЛ-10 (супрессорный фактор). Продуцируется, главным образом, Т-лимфоцитами-хелперами 2-го типа. Подавляет функцию Т-хелперов 1-го типа, ЕК-клеток и моноцитов, снижая продукцию иммуноцитокинов (гамма- интерферон, ОНФ, ИЛ-1, ИЛ-8); Усиливает пролиферацию В-лимфоцитов и тканевых базофил ов.
Таким образом, ИЛ-10 является одним из важнейших регуляторных цитокинов, во многом определяющих направленность иммунного ответа: под влиянием ИЛ-10 подавляется клеточный ответ (регулируемый Т-хелперами 1-го типа) и стимулируется гуморальный ответ (Т-хелперы 2-го типа). Относится к антивоспалительным цитокинам.
ИЛ-11 (тромбоцитарный фактор). Продуцируется фибробластами и стромальными клетками костного мозга. Основная функция -- стимуляция тромбоцитопоэза (особенно в сочетании с ИЛ-3).
ИЛ-12. Продуцируется В-лимфоцитами, моноцитами-макрофагами. Это важнейший цитокин, способствующий дифференцировке "наивных" Т-хелперов (Тх0) в Т-хелперы 1-го типа. Усиливает генерацию ЕК-клеток и цитотоксических Т-лимфоцитов. Повышает продукцию гамма-интерферона Т-лимфоцитами и ЕК-клетками. Усиливает активность ЕК- и К-клеток. Относится к провоспалительным цитокинам. ИЛ-13. Продуцируется активированными Т-хелперами 2-го типа. Повышает синтез ИЛ-4 и таким образом усиливает все эффекты, связанные с ИЛ-4: увеличивает количество В-лимфоцитов, усиливает синтез IgE и IgG4, повышает экспрессию CD23 и молекул ГКГ класса II на мембране В-лимфоцитов. Снижает функцию моноцитов-макрофагов, в том числе, подавляет продукцию ими провоспалительных цитокинов. Относится к антивоспалительным цитокинам.
ИЛ-14. Продуцируется фолликулярными дендритными клетками и Т-лимфоцитами. Повышает пролиферацию В-лимфоцитов, увеличивает генерацию В-лимфоцитов памяти (клеток памяти). Подавляет синтез иммуноглобулинов.
ИЛ-15. Продуцируется моноцитами, эпителиальными и мышечными клетками. Усиливает генерацию и дифференцировку Т-лимфоцитов.
ИЛ-16. Продуцируется Т-лимфоцитами, клетками микроглии мозга (глиальными макрофагами), тимуса, селезенки и поджелудочной железы. Является хемоаттрактантом для CD4+ Т-лимфоцитами. Усиливает секрецию ИЛ-6, ИЛ-8 и гранулоцитарно-моноцитарного колониестимулирующего фактора эпителиальными, эндотелиальными и фибробластными клетками.
ИЛ-18. Продуцируется моноцитами-макрофагами. Повышает продукцию гамма-интерферона Т-лимфоцитами. Усиливает активность ЕК-клеток.
В настоящее время продолжается поиск новых интерлейкинов: сегодня их количество возросло до 25. Уточняется структура, селективность и механизм действия новых интерлейкинов. Хорошо изученные "старые" интерлейкины с помощью новых гибридомных технологий получают в чистом виде и используют в качестве фармпрепаратов.
G-CSF (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор). Продуцируется стромальными клетками костного мозга, моноцитами-макрофагами. Усиливает рост, дифференцировку и активацию незрелых и зрелых гранулоцитов.
M-CSF (моноцитарный колониестимулирующий фактор). Продуцируется Т-лимфоцитами и моноцитами-макрофагами. Усиливает рост, дифференцировку и активацию незрелых и зрелых макрофагов.
GM-CSF (гранулоцитарно-моноцитарный колониестимулирующий фактор). Продуцируется Т-лимфоцитами и моноцитами-макрофагами. Усиливает рост, дифференцировку и активацию незрелых и зрелых гранулоцитов и моноцитов.
TGF-бета (трансформирующий фактор роста бета). Продуцируется различными типами клеток, включая В- и Т-лимфоциты и моноциты-макрофаги. Основной функцией этого фактора является подавление роста и активности Т-клеток. Кроме того, может подавлять многие функции макрофагов, В-клеток, нейтрофилов и естественных киллеров. Несмотря на то, что этот фактор получил название негативного регулятора иммунного ответа, его повышенное образование в организме приводит к ускорению репаративных процессов при заживлении ран вследствие усиления синтеза коллагенов под влиянием этого фактора. Усиливает продукцию IgA.
Таким образом, основная роль TGF-бета заключается в подавлении иммунного ответа тогда, когда более нет необходимости в его развитии (например после ликвидации инфекции); способствует также процессам репарации.
Кроме перечисленных факторов роста, выделены в отдельные семейства эпидермальные, гепаринсвязывающие и инсулиноподобные факторы роста, а также факторы роста нервов и др.
Различают два опухольнекротизирующих фактора (ОНФ) -- альфа и бета.
Опухольнекротизирующий фактор-альфа (кахексин). Продуцируется различными типами клеток, включая моноциты-макрофаги, В- и Т-лимфоциты. Относится к воспалительным цитокинам. Обладает большим разнообразием эффектов, которые зависят, прежде всего, от его концентрации. В низких концентрациях ОНФ-альфа увеличивает синтез адгезивных молекул на эндотелиальных клетках, что позволяет нейтрофилам прикрепляться к стенке сосудов в местах воспаления. Активирует респираторный взрыв в нейтрофилах, приводит к усилению киллинговой потенции фагоцитирующих клеток. Кроме того, ОНФ-альфа усиливает синтез лимфокинов хелперными Т-лимфоцитами и стимулирует рост В-клеток. В больших концентрациях он является важным медиатором, приводящим к развитию эндотоксин-индуцированного септического шока. липополисахарид (ЛИС), входящий в состав клеточной стенки всех грамотрицательных бактерий, связывается со специальным плазменным белком (ЛПС-связывающий белок). Образовавшийся комплекс ЛПС+ЛПС- связывающий белок, присоединяется к CD 14, экспрессирующемуся на моноцитах-макрофагах, что приводит к продукции ОНФ-альфа и развитию септического шока. В больших концентрациях ОНФ-альфа известен как кахексии из-за его способности подавлять липопротеиновую липазу жировой ткани, а, следовательно, уменьшать утилизацию жирных кислот. Это приводит к развитию кахексии. ОНФ-альфа, как это отражено в названии, является причиной некроза клеток определенных опухолей вследствие развития под его влиянием внутрисосудистых тромбозов в пределах опухолевой ткани, что приводит к инфарктам опухолевой ткани.
ОНФ-альфа способствует пролиферации Т- и В-лимфоцитов, активации ЕК-клеток и макрофагов. Усиливает продукцию простагландинов (ПГЕ2, и ПГI2), которые реализуют многие токсические эффекты ОНФ-альфа.
ОНФ-альфа усиливает продукцию ИЛ-1, ИЛ-6 и экспрессию молекул ГКГ класса I. Совместно с гамма-интерфероном усиливает экспрессию молекул ГКГ класса II на макрофагах.
Опухоль-некротизирующий фактор-бета (лимфотоксин). Продуцируется активированными Т-лимфоцитами. Основная функция -- индукция апоптоза у клеток-мишеней. Кроме того, лимфотоксин обладает эффектами, сходными с теми, которые опосредуются ОНФ-альфа, с тем же рецептором, что и ОНФ-альфа.