Материал: Структура и функции иммунной системы

АПОПТОЗ

Термин "цитокины, обладающие супрессорной активностью. Однако ингибиторные лимфокины, которые продуцируются субпопуляциями Т-лимфоцитов-хелперов 1-го и 2-го типа также могут играть роль в подавлении иммунного ответа. Если продуцируется ИЛ-10 хелперами 2-го типа, то будет подавляться клеточный иммунный ответ, а если гамма-интерферон хелперами 1-го типа -- гуморальный ответ. В любом случае, при развитии дисбаланса в количестве или активности CD4- и CD8+ клеток, механизмы иммунного ответа будут нарушены. Так, при лепроматозной лепре имеется неограниченная репликация микобактерий лепры, что отражает недостаток замедленной гиперчувствительности по отношению к микробным антигенам, и стало быть недостаточность клеточного иммунитета по отношению к этому организму. При этом же наблюдается избыток CD8+ клеток. Доказано, что удаление определенного количества этих клеток может восстановить клеточный иммунитет у таких больных и лимитировать развитие лепроматозных бактерий. При ВИЧ-индуцированном синдроме приобретенного иммунодефицита соотношение CD4+ и CD8+ клеток снижено вследствие разрушения у больных CD4+ клеток под влиянием вируса, вызвавшего заболевание. При этом возрастает количество CD8+ клеток. Такой дисбаланс в иммунорегуляторных субпопуляциях

-- снижение хелперной активности и повышение супрессорной -- является причиной повышенной чувствительности больных СПИДом к оппортунистической инфекции и развитию опухолей.

Говоря о дискуссии, продолжающейся в научной литературе, по поводу существования Т-лимфоцитов супрессоров, следует сказать, что данные, полученные в последние годы, позволили J-F. Bach (2002) заключить, что среди Т-клеток существует несколько субпопуляций, несущих как CD4⁺ так и CD8⁺ маркер, способных реализовать супрессорную или регуляторную функции. К ним автор отнес: Т-хелперы 3 типа (Тх3), продуцирующие трансформирующий фактор в обладающий супрессорным потенциалом; Т-регуляторные клетки 1 типа (Trl), продуцирующие интерлейкин 10. но не интерлейкин 4; и, наконец, активированные Т-клетки CD4⁺ CD25⁺ которые реализуют свой регуляторный потенциал при непосредственном контакте с клетками-мишенями, которыми для них могут быть антиген-презентирующие клетки и клетки эффекторы (в этом случае воздействие осуществляется, по-видимому, за счет влияния через ко-стимуляционные молекулы). Среди субпопуляции CD8⁺ Т-лимфоцитов супрессорной активностью обладают те из них, которые продуцируют г интерферон и интерлейкин 6 (G.Filaci et al., 2002).

В-ЛИМФОЦИТЫ

В-лимфоциты способны выполнять две важные функции: 1) дифференцироваться в плазматические клетки и продуцировать антитела; 2) выступать в роли антигенпредставляющих клеток.

Как упоминалось, в процессе эмбриогенеза стволовая клетка, из которой образуются В-лимфоциты, мигрирует в костный мозг, где и продолжает оставаться в течение всей жизни конкретного человека. Таким образом, после рождения у человека В-лимфоциты образуются из стволовой клетки в костном мозге под влиянием костномозгового микроокружения и в отличие от Т-лимфоцитов не требуют для своего созревания прохождения через тимус.

Созревание В-лимфоцитов происходит в две фазы.

Первая фаза -- антигеннезависимая; проходит в костном мозге и заканчивается образованием зрелого покоящегося В-лимфоцита, отличительной особенностью которого является наличие на поверхности антигенраспознающего рецептора.

Он представляет собой мономерный IgM, в отличие от циркулирующего в крови IgM, который является пентамером. Строение В-клеточного антигенраспознающего рецептора традиционно для молекулы Ig и характеризуется наличием тяжелых и легких цепей, соединенных между собой дисульфидными мостиками. Легкие и часть тяжелых цепей формируют антигенсвязывающие фрагменты (Fab), с помощью которых происходит распознавание и связывание антигена. В отличие от Т-клеточного антигенраспознающего рецептора, В-клеточный рецептор не требует превращения антигена в пептиды, а может распознать цельный антиген. Для передачи сигнала (трандукции) в ядро после связывания антигена по бокам от Fc-фрагмента В-клеточного антигенраспознающего рецептора имеются белковые молекулы, получившие название Ig-альфа и Ig-бета. Они выполняют такую же функцию, как и СО3-структура у Т-клеточного антигенраспознающего рецептора.

Свидетельством зрелости В-лимфоцита является наличие на его поверхности IgD, который в некоторых случаях может выполнять функции рецептора для антигена.

В-лимфоциты обладают способностью трансформироваться в лимфобласты (т. е. пролиферировать) под влиянием поликлональных стимуляторов. Избирательным митогеном для В-клеточной популяции лимфоцитов является цитокины, продуцируемые макрофагами).

Установлено, что в течение 5--6 дней, которые уходят на развитие первичного иммунного ответа, в организме образуется клон специфических В-лимфоцитов в количестве 10⁶ клеток. Образовавшиеся 10⁶ В-лимфоцитов в течение одного дня смогут продуцировать 10¹³--10¹⁴ антигенспецифических молекул IgM.

Таким образом, независимая от Т-клеток-хелперов (CD4+ клеток) стимуляция В-лимфоцитов имеет следующие особенности: 1) индуцируется за счет одновременного связывания большого числа В-клеточных антигенраспознающих рецепторов повторяющимися одинаковыми антигенными детерминантами возбудителя; 2) не требует для активации В-клеток поглощения такого антигена и его процессинга.

К недостаткам такого иммунного ответа относится: 1) продукция антител, принадлежащих только к одному классу иммуноглобулинов -- IgM; 2) отсутствие иммунологической памяти. После одной - двух недель пролиферативная способность В-лимфоцитов снижается и секретирующие клетки погибают.

Т-ЗАВИСИМАЯ ПРОДУКЦИЯ АНТИТЕЛ

В этом случае В-лимфоциты сначала функционируют как антигенпредставляющих клетки, а затем, дифференцируясь в плазматические клетки, как антителопродуцирующие. При Т-зависимом иммунном ответе В-

лимфоциты своими антигенраспознающими рецепторами связываются с антигеном, поглощая (интернализируя) его. В фагосоме В-лимфоцитов Стволовая гемопоэтическая клетка, мигрирующая в тимус, превращается (дифференцируется) под влиянием тимического микроокружения в Т-лимфоцит. Цель дифференцировки: 1) обучить распознаванию чужеродного материала, попавшего в организм, и его раз-рушению (т. е. осуществлению киллинг-эффекта); 2) создать антиген с помощью ТАГРР-альфа, бета; 2) после распознавания передать сигнал внутрь клетки для ее активации с помощью CD3 структуры: 3) превратиться как в CD4+ (хелпер), так и в CD8+ (киллер) клетки при развитии эффекторного звена иммунного ответа.

На следующем этапе дифференцировки незрелый предшественник Т-лимфоцита переходит в мозговое вещество тимуса, где завершается тимический этап созревания. При этом происходят два важнейших события: 1) индуцируется толерантность к аутоантигенам; таким образом, минимизируется возможность развития аутоиммунного заболевания; 2) происходит разделение Т-лимфоцитов на две субпопуляции: CD4+CD8- (хелперы) и CD4-CD8+ (киллеры) (не нужно забывать, что на их мембране сохраняются молекулы ТАГРР-альфа, бета и CD3). Этот этап также реализуется при важном участии ИЛ-7.

Покидая тимус, зрелые покоящиеся Т-лимфоциты, которые находятся в G(O) стадии клеточного цикла, расселяются в Т-зоны периферических лимфоидных органов. Такие Т-лимфоциты характеризуется следующими свойствами: 1) способностью распознавать чужеродные антигены, которые презентируются ему в виде пептида с помощью молекул ГКГ класса I и класса II, и развивать эфферентную часть иммунного ответа; 2) неспособностью распознавать большинство аутологичных антигенов, как в растворимой форме, так и в виде молекул на мембране клеток. Это главное препятствие на пути к развитию аутоиммунного ответа.

Часть Т-лимфоцитов, покидающих тимус, все же способна распознавать аутоантигены, однако такие Т-лимфоциты (и В-лимфоциты) либо подвергаются делении (разрушению) в периферических органах, либо находятся в состоянии анергии(неспособности к активации и реализации эфферентной части иммунного ответа).

Т-лимфоциты-хелперы (CD4+ клетки) представлены тремя субпопуляциями: т. н. нулевыми Т-хелперами (Тх0), которые дифференцируются в Т-хелперы 1-го типа (Tx1) и 2-го типа (Тх2). В этой дифференцировке основную роль играют ИЛ-12, ИЛ-2, гамма-интерферон, ИЛ-10, ИЛ-4, ИЛ-5.

Т-Лимфоцит-хелпер (CD4+ клетка) участвует в распознавании антигенного пептида, который презентируется с помощью молекул ГКГ класса П. В этом случае для активации Т-лимфоцита необходим дополнительный, костимуляционный, сигнал. Он воспринимается специальной молекулой -- CD28-, имеющейся на поверхности Т-хелпера. Для передачи костимуляционного сигнала также есть специальная молекула -- CD80, расположенная на мембране АПК. Если CD4+ Т-лимфоцит не получает костимуляционного сигнала, то наступает либо анергия Т-клетки, либо ее апоптоз (программированная смерть). Следует учитывать, что некоторые цитотоксические Т-лимфоциты также имеют на мембране молекулу CD4.

Т-Лимфоциты-киллеры (CDS+ клетки) участвуют в распознавании антигенного стимула и хелперного сигнала.

Иммуноглобулины представляют собой белки плазмы, которые при электрофорезе мигрируют как гамма-глобулины и образуют диффузную полосу в гамма-области электрофореграммы, что подтверждает их гетерогенность. Иммуноглобулины относятся к полифункциональным белкам и реализуют следующие основные функции: 1) специфически распознают самые разнообразные антигены и гаптены (неполные антигены): 2) взаимодействуют с другими иммунокомпетентными клетками, имеющими к ним соответствующие рецепторы; 3)активируют систему комплемента. Структуры, ответственные за различные функции иммуноглобулинов, находятся на разных участках молекул этих белков. В настоящее время известно пять основных классов иммуноглобулинов человека: IgA, IgM, IgG, IgE и IgD.

На рисунке представлена структура молекулы иммуноглобулина G. Как видно из рисунка, мономерные единицы каждого из пяти классов иммуноглобулинов состоят из двух идентичных тяжелых (Н) (от англ. heavy -- тяжелый) и двух идентичных легких (L) (от англ. light -- легкий) цепей, которые удерживаются вместе

дисульфидными (ковалентными) и нековалентными связями. Легкие цепи (L-цепи) представлены двумя типами: лямбда (л) и каппа (к), а тяжелые (Н-цепи) -- пятью: альфа (б), мю (м), гамма (г), дельта (д) и эпсилон (е). Тяжелые цепи определяют класс иммуноглобулинов -- А, М, G, D, и Е.

Fab -- специфический участок, антигенсвязывающий фрагмент; Fc -- неспецифический участок, функционально активная часть молекулы Ig: фиксация на мембранах клеток, связывание комплемента, проникновение через мембраны.

Легкие цепи имеют молекулярную массу приблизительно 2,3*10⁴ D и состоят примерно из 200 аминокислотных остатков. Отдельно взятая молекула иммуноглобулина любого класса может содержать идентичные либо каппа-, либо лямбда- цепи, но никогда -- обе.