Все хромосомные болезни делятся на две большие группы:
1. Изменения числа хромосом при сохранении структуры последних - геномные мутации; количество хромосом в каждой паре может уменьшаться - моносомии, или увеличиваться – трисомии, тетрасомии и т. д. Полные трисомии описаны по: 8, 9, 13, 14, 18, 21, 22, и Х-хромосомам, моносомии известны по X-хромосоме. Встречаются мозаичные моносомии по 21 и 22 хромосомам.
2. Изменения структуры хромосом при сохранении общего числа хромосом – хромосомные аберрации (транслокации, делеции, инверсии и др.), это ведет к увеличению или уменьшению хромосомного материала. В последующем приводит к множественным аномалиям развития.
Классификация из лекции:
Хромосомные делятся на:
1. Аутосомные: а) количественные изменения(трисомии)
б) качественные изменения( синдром кошачьего крика)
2.Половые :
а) количественные( Кляйнфельтера, Шершевского-Тернера)
б) качественные
Большинство хромосомных болезней являются спорадическими, возникают вследствие хромосомных аберраций в гамете здорового родителя, или в первых делениях зиготы после оплодотворения, в последнем случае возникает мозаичный вариант организма, часть клеток которого имеет нормальный хромосомный набор, другая часть клеток - аномальный Небольшая чаешь хромосомных аномалий наследуется в потомстве, при этом хромосомные аберрации у родителей сбалансированы и они фенотипически являются здоровыми. К таким сбалансированным хромосомным перестройкам относятся реципрокные транслокации, робертсоновские транслокации и перицентрические инверсии. Факторы, вызывающие хромосомные мутации, многочисленны. Физические факторы (радиация, ультрафиолетовые излучения, переохлаждения, перегревания). Химические факторы (лекарственные препараты, особенно, цитостатики, соли тяжелых металлов, алкоголь, циклические углеводороды и пр.). Биологические факторы (вирусы, бактерии, иммунные препараты). Возникновение хромосомных мутаций зависит от возраста родителей, пола, питания и других факторов. Известно, что суммарный риск иметь ребенка с трисомией по 21 хромосоме (болезнь Дауна) для женщин старше 40 лет в 60 раз выше, чем для женщин 19-24 лет. В данном случае, по-видимому, имеется старение женских гамет и нарушение процесса деления в мейозе. Основным клиническим проявлением хромосомных болезней являются множественные пороки развития, которые формируются в раннем эмбриогенезе (гистогенезе и органогенезе). После рождения выявляются признаки связанные с формированием первичных и вторичных половых признаков при нарушений половых 25 хромосом. Геномные и грубые хромосомные мутации в больших хромосомах ведут к гибели плода на ранних этапах эмбриогенеза. Мертворожденные первых 2-4 недель содержат аномалии хромосом до 70% случаев. Выживают те эмбрионы, хромосомные аберрации у которых не несут летальный эффект. Из геномных мутаций наиболее часто встречаются мутации в числе половых хромосом (болезнь Шерешевского-Тернера, Клайнфельтера, трисомия по X-хромосоме) и трисомии по 21, 18 хромосомам. Хромосомные аберрации – наиболее многочисленны, клинически менее дифференцированы.
Диагностика.
1. Клинический метод
Этот метод включает жалобы больного, анамнез болезни, анамнез жизни, объективный осмотр (терапевтический), специальный осмотр (неврологический, гинекологический и др.). Как и другие группы заболеваний человека (инфекционные, опухолевые, травматические и т. д.) наследственные болезни имеют ряд характерных клинических проявлений, к ним относятся: 1. Медленное, постепенное начало болезни, больной зачастую не может назвать дату заболевания. Исключение составляет эпилепсия. Однако и при ней формирование эпилептического очага медленно - приступообразную клинику в виде припадка дает разрядка этих очагов. 2. Отсутствие видимых причин болезни; для генной патологии нужны экзогенные факторы, хотя они могут влиять на развитие наследственных заболеваний, усиливая или замедляя течение болезненного процесса. 3. Неуклонное прогрессирование. Для наследственных заболеваний, если не проводится патогенетического лечения, обычно не характерны ремиссии или улучшения. Клинические проявления быстро или медленно, но неуклонно прогрессируют. 4. Системность и двусторонность процесса. Биохимические нарушения ведут к поражению целой системы или группы органов; так, не может быть наследственного заболевания в одной руке или ноге. 5. В начале болезни отсутствует такой важный клинический симптом заболевания как боль. При наследственной патологии отсутствует первичный механизм боли, они могут появиться вторично из-за наступающих изменений в организме. Так, при миопатии боли появляются при развитии вторичных контрактур в суставах, при гепато- церебральной дистрофии боли в области печени появляются при развитии гипертрофического цирроза печени. Следует отметить, что ни одно из этих клинических проявлений не является абсолютным признаком наследственной патологии, однако их совокупность позволяет заподозрить наследственный характер заболевания и определить тактику дальнейшего обследования.
2.Генеалогический метод.
3. Биохимические методы
Как уже указывалось, патогенез всех генных заболеваний связан с дефектом (избытком или недостатком) ферментных систем и нарушением обмена веществ. К сожалению, биохимический дефект выявлен при ограниченном числе наследственных заболеваний, в подавляющем большинстве биохимические изменения не изучены, поэтому биохимические методы имеют применение при пока еще ограниченном числе наследственных заболеваний.
Биохимические методы диагностики являются наиболее достоверными, выявление биохимического дефекта позволяет проводить возможное патогенетическое лечение - наиболее эффективное лечение наследственных заболеваний в настоящее время.
4. Электрофизиологический метод
Для диагностики наследственных заболеваний нервной системы широко применяются исследования электровозбудимости мышц и нервов, электромиография (ЭМГ), электроэнцефалография (ЭЭГ). Так, электроэнцефалография является основным методом диагностики эпилепсии; исследования электровозбудимости нервов и мышц широко применяется при наследственных нервно-мышечных заболеваниях, электромиография - при нервно- мышечных заболеваниях, экстрапирамидных и пирамидных дегенерациях.
5. Рентгенологические и радиоизотопные методы
Рентгенологические (обзорная рентгенография компьютерная томография, контрастные исследования: сосудов головного мозга, желудочков, цистерн) и радиоизотопные методы (сканирование головного мозга, изотопная миелография, радиография) применяется для дифференциации наследственных заболеваний с экзогенной патологией. Эти методы, не уточняя характера наследственной патологии позволяют отвергнуть или подтвердить опухоли и другие объемные процессы нервной системы, травматические и сосудистые заболевания, паразитарные процессы. Уточнение морфологических изменений в различных отделах головного мозга (мозжечок, кора, подкорковые образования и т. п.) может явиться в ряде случаев важным диагностическим критерием для диагностики дегенеративных процессов, характерных для наследственной патологии.
6. Цитологические методы
Исследование клеток применяется для выявления хромосомной патологии. Наиболее распространенными методами является исследование полового хроматина - телец Бара и кариотипирование. Половой хроматин представляет собой свернувшуюся, неактивную Х-хромосому. С развитием электронной микроскопии появилась возможность изучать строение отдельных хромосом, при этом выявлена неравномерная плотность упаковки элементарных хромосомных нитей хромосом, специфическая только для хромосом данного организма. Последнее исследование используется для идентификации клеток индивидуума. Углубление электронно-микроскопических методов дало возможность картировать хромосомы, т. е. определять местоположение отдельных генных локусов, что привело к развитию целых отраслей науки: молекулярной генетики, генной инженерии и т. п.
7.Близнецовые методы.
Для медицинской генетики имеет значение изучение однояйцевых близнецов, имеющих одинаковый кариотип и соответственно фенотип. У таких близнецов, все фенотипические признаки должны быть одинаковы. Однако известно, что на формирование фенотипических признаков может оказывать существенное влияние и внешняя среда. На примере изучения однояйцевых близнецов можно изучать влияние внешней среды на развитие фенотипа. При этом известно, что внешние факторы могут ослабить или усилить признаки, обусловленные генотипом организма, в том числе и проявление болезни. Знание этих факторов позволяет рекомендовать больным такие условия (режим жизни, диета, работа, воздействие экзогенных факторов и т. п.) при которых проявления болезни были бы минимальными и медленно прогрессирующим.
8.Статистические методы
Статистические методы применяются при анализе родословных для определения статистической вероятности прогноза потомства при различных типах наследования, определения вероятности гетерозиготного носительства, пенетрантности генов. Эти расчеты проводят обычно врачи-генетики, однако элементарные знания о статистическом прогнозировании должен иметь каждый врач. Статистические методы применяются также для изучения уровня и структуры наследственных заболеваний человека, что необходимо для организации медицинской и консультативной помощи данным больным.
9.Популяционный метод
Популяционно-генетические методы изучения наследственной патологии включают исследования факторов, определяющих частоту и клинический полиморфизм наследственных болезней, генетический полиморфизм человеческих популяций и динамику наследственных болезней и наследственного предрасположения. Популяционный метод позволяет анализировать причины концентрации наследственных болезней среди групп населения, выявлять новые их формы, наследственную гетерогенность наследственной патологии, изучать условия формирования генофонда данной популяционной структуры.
10.Экспериментальный метод
Генетические эксперименты на людях вследствие их непредсказуемости и возможности тяжелых генетических последствий, нарушающих генофонд человеческой популяции на земле, запрещены Всемирной конвенцией. Такие эксперименты возможны в условиях детальных знаний о локализации, структуре, биохимизме мутации генных локусов при целенаправленном управляемом скрещивании. Пока эти вопросы имеют чисто теоретический интерес. Однако, с точки зрения медицинской генетики, каждая семья (брачная и внебрачная) есть эксперимент природы. Необходимо изучение генотипа и фенотипа вступающих в брак и последующих детей, что позволяет оценить доминирующие и рецессивные признаки экспрессивность и пенетрантность генов, особенности развития и клинический полиморфизм наследственных заболеваний. Особенно, это касается браков, супруги в которых имеют наследственную патологию.
78.Туберозный склероз Бурневиля-Прингла. Этиология, патоморфология,патогенез,клиника,диагностика,лечение, профилактика.
Эта патология относится к группе факоматозов – группа системных заболеваний, характеризующихся поражением кожных покровов, нервной системы и часто внутренних органов. Подобное сочетание симптомов обуславливается дисэмбриогенезом тканей эктодермального( НТ, кожа) и мезодермального(кровеносные сосуды, внутренние органы) происхождения. Клинически факоматозы проявляются нарушением пигментации кожных покровов, новообразованиями эпительной и соединительной ткани кожи, периферических нервов, ангиомами кожных сосудов, неврологическими нарушениями.
Туберозный склероз наследуется по аутосомно-доминантному типу с неполной пенетрантностью. Частота среди новорожденных 1 на 60 000. Встречается в виде семейных и спорадических случаев. Чаще болеют мужчины. Генетический дефект в генах TSC1 (9 хромосома) и TSC2 (16 хромосома). Чаще он развивается спонтанно.При дефектах в названных генах нарушается образование белков (туберина и гамартина), контролирующих рост и деление клеток. При недостатке этих белков развивается склонность к образованию множества доброкачественных опухолей во всех органах и тканях.
Патоморфология. Морфологическая основа заболевания – разрастание глиозных элементов мозга в виде узелков или бугорков белесовато-желтого цвета различной величины, плотных на ощупь, локализующихся в коре головного мозга, белом веществе, подкорковых ганлиях, мозжечке, стволе и желудочках мозга, спинном мозге. Гистологически в этих участках определяются атипичные гигантские клетки с большим количеством отростков и крупным ядром. Описанные новообразования имеют тенденцию к обызвествлению. Помимо этого наблюдаются разнообразные пороки развития и опухоли внутренних органов и участки пигментации на коже.
Определяется разрастание глиальных элементов по периферии сетчатки и на диске зрительного нерва.
Клиническая картина. Заболевание проявляется обычно на первом году жизни классической триадой симптомов: эпилептические припадки, поражение кожи и прогрессирующее слабоумие. К этим симптомам присоединяется гидроцефалия, признаки поражения пирамидной и экстрапирамидной систем. Эпилептические припадки с возрастом учащаются. Характер их полиморфный: развернутые судорожные приступы, малые припадки с так называемыми сааламовыми судорогами(кивательные движения головой вверх,вниз или в стороны, которые могут сопровождаться вскидыванием рук). На коже лица имеются опухолевидные разрастания( аденомы сальных желез Прингла), имеющие вид бабочки с папулами розового или красного цвета. Кроме этого наблюдаются кожные фибромы, папилломы, ангиэктазии, участки седых волос, пигментации, утолщения кожи(«шагреневая кожа»). Психические расстройства проявляются прогрессирующим снижением интеллекта, достигающим иногда степени идиотии. Опухоли внутренних органов клинически проявляются редко.