Материал: Ыявление причины

Особенности гранулемы: - макрофаги в очаге воспаления имеют длительный жизненный цикл (недели, месяцы и даже годы); - на этапе зарождения в гранулему приходят свежие моноциты с кровью, лимфоциты - с кровью и лимфой с недостаточно высокой микробицидной активностью; - созревание гранулемы сопровождается накоплением в ней дифференцированных макрофагов, активно фагоцитирующих микробы; - на заключительном этапе, в застарелой гранулеме число активно фагоцитирующих клеток уменьшается, но возрастает процент относительно инертных в смысле фагоцитоза эпителиоидных и ги¬гантских многоядерных клеток; - раздраженные макрофаги усиленно вырабатывают особые гемопоэтины, которые стимулируют образование фагоцитов в костном мозге (колониестимулирующий фактор Меткалфа) и баланс смещается в сторону притока клеток в инфильтрат и его рассасывание невозможно; -гибель собственных клеток организма вследствие гиперактивации ПОЛ, особенно на фоне несрабатывания системы антиоксидантной защиты; - периодическое обострение хронического воспаления, когда в очаг приходят нейтрофилы и свежие макрофаги с высокой провоспалительнои активностью; - деструкция соединительной ткани в очаге мононуклеарной инфильтрации → разрастание волокни¬стых структур → возможность развития склероза с частичным или полным выключением специализированных функций органа вследствие накопления в гранулеме особого класса макрофагов, секретирующих фибробластстимулирующие факторы (при циррозах печени после вирусных гепатитов, хронических пневмониях, хронических гломерулонефритах и др.).

22. Фагоцитоз. Стадии и механизмы развития фагоцитоза. Роль хемоаттрактантов, опсонинов

и бактерицидных систем фагоцитов в механизмах фагоцитоза.

Стадии фагоцитоза, их механизмы и расстройства

Процесс фагоцитоза подразделяется на 4 стадии:

1. Приближение к объекту фагоцитоза;

2. Прилипание фагоцита к поверхности объекта (распознавание рецепторами фагоцита опсонических детерминант объекта);

3. Погружение объекта в цитоплазму фагоцита;

4. Переваривание (или шире –киллинг-эффект, деградация объекта).

Приближениеможет быть и случайным, особенно, у фиксированных фагоцитов. Однако главным его механизмомслужит хемотаксис.

Хемотаксисом называется направленное движение живых клеток по градиенту концентрации какого-либо распознаваемого ими вещества. Вещества, привлекающие клетки, называются хемоаттрактантами. По сути дела, хемоаттрактивная чувствительность, присущая всем лейкоцитам, включая не фагоцитирующие клетки – это прообраз обоняния на одноклеточном уровне.

Хемоаттрактанты, если они имеются на поверхности выделяющего их объекта, являются в то же самое время, и опсонинами, поскольку прямая ассоциация фагоцитарного рецептора хемоаттрактанта с его лигандом обеспечивает опсонизацию, то есть способствует прилипанию и дополнению клеточного «обоняния» своего рода осязанием. Например, и хемоаттрактантами, и опсонинами служат специфические иммуноглобулины и факторы комплемента. Часть хемоаттрактантов не является опсонинами, поскольку не присутствует на поверхности мишени фагоцитоза, а лишь выделяется клетками-участниками воспаления. Таковы интерлейкины и пептидные хемотаксические факторы.

Наряду с хемотаксисом различают хемокинез – явление не направленного увеличения локомоторной активности клеток под влиянием медиаторов воспаления. Например, гистамин, действуя на Н₁-рецепторы нейтрофилов и эозинофилов, активирует их подвижность, но не обязательно в направлении нарастающего градиента своей концентрации.

Фагоцитирующие клетки имеют поверхностные рецепторы хемоаттрактантов. Хемоаттрактанты могут быть экзогенными и эндогенными, специфическими для определенного вида лейкоцитов или же универсальными.

Основные группы хемоаттрактантов следующие:

> Микроорганизмы и их продукты, в частности, пентоды, содержащие М-формил-метионин – аминокислоту, инициирующую синтез любого из прокариотических белков, но не используемую трансляционной системой эукариот. Благодаря наличию у лейкоцитов рецептора к трипептиду с этой аминокислотой, они обладают аттракцией к «прокариотам вообще», то

есть к той категории возбудителей, которая вызывает широчайший круг инфекционных воспалений. Некоторые липидные компоненты микробных оболочек из состава их липополисахаридов напоминают по строению арахидоновые производные и также оказывают универсальный хемоаттрактивный эффект на лейкоциты. Например, полисахариды из состава таких микроорганизмов привлекают нейтрофилы и макрофаги и напрямую связывают лейкоцитарный рецептор комплементаCR₃. Это делает их продукт зимозан и препараты из данных микробов, в частности, пронермил. стимуляторами фагоцитоза и активаторами фагоцитов.

> Компоненты системы комплемента распознаются лейкоцитарными рецепторами и оказывают хемоаттрактивный и опсонизирующий эффект. На лейкоцитах – лимфоцитах, нейтрофилах, эозинофилах и макрофагах имеются несколько типов комплемент-чувствительных рецепторов. Например, рецепторCR₁-типа служит для фагоцитоза иммунных комплексов.CR₂является воротами для проникновения в лимфоциты, антиген-представляющие клетки и эпителий носоглотки и шейки матки вируса Эпштейна-Барр. Таким образом, он участвует в патогенезе инфекционного мононуклеоза.

> Продукты повреждения и метаболизма клеток являются хемоаттрактантами для лейкоцитов. Клетки не обмениваются готовыми макроэргическими фосфатами и не передают друг другу свои программы. Поэтому, значительные количества ДНК и АТФ попадают в межклеточное пространство только при разрушении клеток. Следовательно, привлеченные ими лейкоциты оказываются в эпицентре альтерации. Пуриновые рецепторы на поверхности фагоцитов позволяют им двигаться в сторону нарастания концентрации этих метаболитов. Данный эффект известен под названием некротаксиса. Хемоаттрактивными для макрофагов (и фибробластов) являются и продукты деградации внеклеточных белков: фибрина (фибрин-пептид В), коллагена, а также фибронектин и тромбин. Повреждение клеточных мембран ведет к продукции арахидоновых метаболитов, многие из которых, особенно, лейкотриен В₄, а также гидроксиэйкозатетраеновые кислоты и тромбоксан А₂, служат хемоаттрактантами для нейтрофилов, макрофагов и эозинофилов.

> Некоторые другие медиаторы воспаления могут быть хемоаттрактантами, в том числе, избирательными для тех или иных клеток. К ним относятся пептиды, привлекающие моноциты: нейтрофильные катионные белки, С-реактивный белок, цитокины ИЛ-1 и кахексин, тромбоцитарный фактор роста, трансформирующий фактор роста. Мастоциты выделяют хемотаксические факторы для эозинофилов (содержит лейкотриен В

₄), нейтрофилов и лимфоцитов. Макрофаги способны генерировать хемотаксические пептиды для нейтрофилов и базофилов, в частности, именно так действует ИЛ-8. Макрофагальные продукты (фибронектин) могут привлекать фибробласты. Фактор активации тромбоцитов (ацетилглицериновый эфир фосфохолина), выделяемый макрофагами, гранулоцитами и эндотелием, оказывает мощное хемоаттрактивное действие на все лейкоциты.

> Иммунные комплексы и иммуноглобулины, особенно классов М иG, распознаютсяFc-рецепторами лейкоцитов и оказывают хемоаттрактивный и опсонический эффект как через факторы комплемента, так и непосредственно.

Перемещение лейкоцита обеспечивается структурами цитоскелета: микрофиламентами и микротрубочками. Сопряжение функций цитоскелета и рецепции хемоаттрактанта достигается с участием ионов кальция, проникающих в эктоплазму фагоцита через каналы, которые открывают, занимая рецепторы, молекулы лиганда, а также выходящих из кальцисом. Пострецепторное сопряжение внутри фагоцита осуществляется по типичному механизму, вовлекающему систему G-белков.

Прилипаниелейкоцитов к объектам фагоцитоза связано с распознаванием поверхностных детерминант мишеней рецепторами фагоцитов.

Некоторые объекты, например, многие бактерии или грибки-сахаромицеты, распознаются рецепторами экзогенных хемоаттрактантов напрямую. Определенную роль при этом могут играть рецепторы формил-метионина и таких сахаров, как манноза и фруктоза. Рецептор комплемента CR₁связывает липополисахариды бактериальных клеточных стенок напрямую. Но большинство объектов фагоцитоза нуждается в опсонизации, то есть распознается только после прикрепления сывороточных факторов, к которым рецепторы фагоцитов обладают значительным аффинитетом. Сывороточные факторы, играющие при этом роль «адаптеров», называют опсонинами. Выше уже говорилось, что не все хемоаттрактанты являются опсонинами.

Наиболее активны как опсонины иммуноглобулины (G₁иG₂, в меньшей степени М и Е). Они распознаютсяFс- или инымиFc-рецепторами. Фактор комплемента С_3bи его нестабильная формаiС_3b(как при прямой активации объектами фагоцитоза, так и при активации иммуноглобулинами и иммунными комплексами) также оказывают опсониновый эффект через рецепторыCR₁-CR₃.

Опсонизация в несколько раз увеличивает активность прилипания, причем эффект иммуноглобулинов и комплемента аддитивен. Опсонизация – мощный усилитель фагоцитарной активности. Однако иногда и опсониновый эффект дает осечки или даже оборачивается против организма.

Термин «опсонизация» может трактоваться расширительно. Фагоцитоз фибрина, деградирующих белков соединительной ткани, нуклеопротеидов усиливается после присоединения к ним фибронектина, что, по существу, делает этот макрофагальный продукт опсонином при рассасывании тромбов, рубцов и клеточного детрита.

С-реактивный белок фактически также является ко-опсонином, так как связывает С-белок пневмококков и других микробов и опосредует прикрепление к ним факторов комплемента и фагоцитов. Сходным действием в отношении некоторых бактерий обладает лизоцим.

Активацию фагоцитов подавляют некоторые продукты бактерий («агрессины»). Так, микобактерии выделяют липоарабиноманнан, блокирующий ответ макрофагов на γ-интерферон.

При активации в фагоците происходит метаболический взрыв. При этом клетка увеличивается, в ней резко усиливается интенсивность реакций пентозного пути и гликолиза, распадается гликоген. Происходит накопление НАДФН и ГТФ, которые затем будут обеспечивать энергетически синтез АКР и работу элементов цитоскелета. Удельная теплопродукция лейкоцитов возрастает в 4-5 раз. Хотя общее потребление кислорода фагоцитом увеличивается, аэробное окисление не вносит в этот процесс решающего вклада, судя по тому, что цианиды не ингибируют метаболический взрыв и последующие события при фагоцитозе.

При активации на поверхности фагоцита появляются дополнительные молекулы клеточной адгезии и белки первого и второго классов главного комплекса гистосовместимости. Происходит экзоцитоз, в ходе которого гранулоциты подвергаются дегрануляции и освобождают медиаторы воспаления, кумулированные в гранулах. Макрофаги выделяют ИЛ-1, ИЛ-6 и кахексин, а также активаторы фибринолиза. Все фагоциты при активации синтезируют арахидоновые медиаторы воспаления. Активированные фагоциты увеличивают свою цитотоксическую, фагоцитарную и бактерицидную активность. В них начинается выработка активных кислородных радикалов.

Погружениевнешне выглядит как охват объекта фагоцитоза псевдоподиями или накат фагоцита на объект. Это наводит на мысль об общности механизмов хемотаксиса и погружения. Некоторые авторы, особенно изучавшие фагоцитоз крупных частиц и клеток, уподобляют механизм погружения застегиванию молнии. При этом предполагается, что происходит последовательная ассоциация опсонических детерминант объекта с опсониновыми рецепторами фагоцита, таким образом, объект вдвигается в цитоплазму клетки. Поглощение объекта, покрытого иммуноглобулинами, происходит без дополнительных условий. При опсонизации С

Источник: https://files.student-it.ru/previewfile/169184

Смотрите также:




17. Введение 18. Линейные программы 19. Ветвления 20. Программирование циклических алгоритмов
Анализ эффективности инвестиций предприятия на примере ООО «СпецПримСтрой»
Сборные железобетонные ребристые плиты перекрытия
_-___-~1
_3 тема - Диффузия
_Роджерс Карл, Брак и его альтернативы
_Штерн Вильям, Дифференциальная психология и ее методические основы